167141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
17 167141 18 Az imino-vegyületeket katalitikus mennyiségű sav jelenlétében aminolízisnek vagy hidrazinolízisnek vetjük alá. Reagensként előnyösen anilin-hidrokloridot alkalmazunk, amely a reakcióhoz szükséges amint és savat egyszerre szolgáltatja. Ha reagensként hidrazint vagy hidrazin-származékokat, pl. fenilhidrazint, 2,4-dinitro-fenil-hidrazint vagy hasonló vegyületeket használunk fel, a reakcióelegyhez savat adunk. A reakcióban egyéb hidrazinokat vagy aminokat is felhasználhatunk. Reak- •(• cióközegként előnyösen rövidszénláncú alkanolokat, pl. metanolt vagy etanolt használunk. A reakcióban bármilyen savat vagy bázist — pl. p-toluolszulfonsavat, sósavat vagy anilint - felhasználhatunk, ha azok a gyűrűvel nem lépnek reakcióba, és nem 15 hidrolizálják a molekula egyéb részeit. A fenti módon előállított (IX) általános képletű 7-R, -7-amino-cefalosporánsavas, illetve 7^ 7-amino-decefalosporárisavas észtereket a korábbiakban ismertetett módszerekkel a megfelelő cefalosporin- ?c -vegyületekké alakíthatjuk. A (IX) általános képletű vegyületek 7-es helyzetű amino-csoportjának acilezése során az aminvegyületet aktiválószer, pl. diciklohexil-diimid jelenlétében a megfelelő savval, savanhidriddel, sav- ?; halogeniddel (pl. savkloriddal), vagy reakcióképes észterrel (pl. p-nitro-fenil-észterrel) reagáltatjuk. A (VIII) általános képletű 7-azido-vegyületek reduktív acilezése során acilezőszerként előnyösen savanhidrideket alkalmazunk. 50 A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 35 1. példa A) lépés: 7-Diazo-cefalosporánsav-benzilészter 40 10 g nátriumnitrit, 4,5 g 7-amino-cefalosporánsav-benzilészter-p-toluolszulfonsavas só, 300 ml metilénklorid és 300 ml jeges víz elegyét választótölcsérben rázzuk. Az elegyhez 20 perc alatt három részletben 1,6 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot 45 adunk, eközben az elegyet erélyesen rázzuk. A metilénkloridos réteget elválasztjuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson 40 ml végtérfogatra bepároljuk. 50 B) lépés: 7-Azido-7-bróm-cefalosporánsav-benzilészter A fenti lépésben kapott 40 ml oldathoz 40 ml nitrometánt adunk, és a kapott oldathoz jeges 55 hűtés közben 80 ml metilénkloridos trietilammóniumazid-oldatot adunk. Az oldat készítését a későbbiekben ismertetjük. A reakcióelegyhez erélyes keverés közben 40 ml metilénkloridos brómazid-oldatot adunk. (Az oldat készítését a későbbiek- 60 ben ismertetjük.) A gázfejlődés megszűnése után az elegyhez 200 ml 0,1 n nátriumtioszulfát-oldatot adunk, és az elegyet erélyesen keverjük. A szerves fázist elválasztjuk és 200 ml vizet adunk hozzá. A kapott elegyhez szilárd nátriumhidrogénkarbo- 65 nátot adunk kis részletekben addig, amíg a vizes fázis pH-értéke 7 lesz. A szerves fázist elkülönítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 4,8 g barna, olajos nyers 7-azido-7-bróm-cefalosporánsav-benzilésztert kapunk. A terméket 120g szilikagélen kromatografáljuk, ehiálószerként 1:1, illetve 1 :3 arányú hexán-benzol elegyet használunk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 1,63 g 7-Azido-7-bróm-cefalosporánsav-benzilésztert kapunk. A termék folyadékfilmben felvett infravörös spektrumában a következő sávok jelennek meg: 4,7 A« (azid),5 ,60M(/Maktám : karbonil), 5,75 ß (észter). NMR?^l3 (100 MHz): 2,015 (s, 3H, CH3COO-), 3,42 (AB, 2H, S-CH2-), 4,68 és 4,71 5 (s, C-6 hidrogének). A termék szilikagél-vékonyrétegen, 1% metanolt tartalmazó kloroform eluálószerrel meghatározott Rf -értéke 0,70. A trietilammóniumazid-oldatot a következőképpen állítjuk elő: 6,0 g nátriumazidot 20 ml vízzel és 50 ml metilénkloriddal elegyítünk, az elegyet 0 C°-ra hűtjük, és 6 ml tömény kénsavat adunk hozzá. Az elegyet 10 percig keverjük, a rétegeket elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist kevés metilénkloriddal mossuk. A metilénkloridos oldatokat egyesítjük, kalciumklorid fölött szárítjuk, trietilaminnal pH = 7 értékre semlegesítjük, majd az oldat térfogatát metilénkloriddal 100ml-re kiegészítjük. A brómazid-oldatot a következőképpen állítjuk elő: 26 g nátriumazid, 80 ml metilénklorid és 6,4 g bróm elegyéhez 0 C°-on 20 ml tömény sósavoldatot adunk. Az elegyet 3 órán át jégfürdőn keverjük, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist kevés metilénkloriddal mossuk. A metilénkloridos oldatokat egyesítjük, és a kapott oldat térfogatát metilénkloriddal 100 ml-re kiegészítjük. C) lépés: 7-Azido-7-metoxi-cefalosporánsav-benzilészter 197,5 mg 7-Azido-7-bróm-cefalosporánsav-benzilészter 25 ml metanolos oldatához 1 ekvivalens (82,6 mg) száraz ezüst-fluorborátot adunk. Rövid idő elteltével barnássárga színű csapadék válik ki. Az elegyet 2,75 órán át 22 Cc -on keverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Nyers 7-azido-7-metoxi-cefalosporánsav-benzilésztert kapunk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 2% kloroformot tartalmazó benzolt használunk. A termék folyadékfilmben felvett infravörös spektrumában a következő sávok jelennek meg: erős sáv 4,70/u-nál (azid), 5,60 ju (/3--laktám), 6,76 ß (észter). NMRCDCI3 (részleges, 100MHz-en): 2,02 5 (s, 3H, -CH2 COO-), 3,60 5 (s, 3H, -OCH3). A termék szilikagél G vékonyrétegen, 1% metanolt tartalmazó kloroform eluálószerrel meghatározott Rr értéke 0,65. Hozam: 50,5 mg. D) lépés: 7-Acetamido-7-metoxi-cefalosporánsav-benzilészter 70,5 mg 7-azido-7-metoxi-cefalosporánsav-benzilészter, 69,5 mg platinaoxid és 5,0 ml ecetsavanhid-9
