167141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
19 167141 20 rid elegyét atmoszférikus nyomáson 16 órán át hidrogénezzük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékként kapott nyers terméket 12 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként kloroformot és 1-5% metanolt tartalmazó kloroformot használunk. A nyers 7-acetamido-7-metoxi-cefalosporánsav-benzilészter az 1% metanolt tartalmazó kloroformban jelenik meg. A termék folyadékfilmben felvett infravörös spektrumában a következő sávok észlelhetők: 3,0 ß (NH), 5,60/i(ß-laktam-karbonil), 5,75 ju (észter), 5,93 és 6,60 JU (amid). 4,7/n-nál nem észlelhető azid-sáv. NMR?Kci3 (részleges, 100MHz-n): 2,016 (s, CH3COO-), 2,07 és 2,10 6 (s, CH3CONH), 3,50 6 (s, OCH3), 5,20 6 (s, C-6 hidrogén). A termék szilikagél-vékonyrétegen, 5% metanolt tartalmazó kloroform aluálószerrel meghatározott Rf-értéke 0,40. Hozam: 24,4 mg. E) lépés: 7-Acetamido-7-metoxi-cefalosporánsav-káliumsó 25 mg 7-acetamido-7-metoxi-cefalosporánsav-benzilészter 3 ml 1 : 1 arányú vizes metanollal készített oldatát 25 mg 10%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében, 280 dkg/cm2 hidrogénnyomáson 1 órán át hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet káliumhidrogénkarbonáttal pH = 8 értékre lúgosítjuk. A vizes oldatot fagyasztva szárítjuk. 7-Acetamido-7-metoxi-cefalosporánsáv-káliumsót kapunk. Hozam: 95%. 2. példa A) lépés: 7-Amino-cefalosporánsav-benzhidrilészter 6,8 g (0,025 mól) 7-amino-cefalosporánsav 300 ml peroxidmentes dioxánnal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten, keverés közben 4,3 g (0,022 mól) p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk. Az átlátszó oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot dioxánnal kétszer mossuk. A marariékot 300 ml dioxánban oldjuk szobahőmérséklecen, és az oldatba 15 perc alatt 10 g (0,05 mól) difenil-diazometán 25 ml dioxánnal készített oldatát csepegtetjük. A sárgás oldatot további 30 percig keverjük, majd a difenil-diazometán fölöslegét 25 ml metanollal elbontjuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 200 ml diklórmetán és 10 g K2 HP0 4 200 ml vízzel készített oldata (pH = 8,5) között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékhoz 100 ml étert adunk, és az elegyet 1 órán át keverjük. A kivált csapadékot, szűrjük, éterrel mossuk és állandó súlyig szárítjuk. 4,7 g (43%) 7-amino-cefalosporánsav-benzhidrilésztert kapunk. A termék kloroformban felvett infravörös spektrumában 5,6/z-nál 0-laktám-karbonil-sáv és 5,8 ju-nál észter-karbonil-sáv jelenik meg. A termék deuterokloroformban felvett NMR-spektrumában a következő sávok észlelhetők: 1,85 6 (s, NH2 ), 2,0 6 (s, CH3CO), 3,45 6 (d, CH2 S) 4,8 6 (s, CH2 OAc), 4,7 6 (d, C 6 H), 4,9 6 (d, C 7 H), 6,98 5 (d, difenilmetil), 7,4 5 (s, fenil). A termék 126-128 C°-on olvad. Elemzés: 5 Számított: C = 63,0%, H=5,01%, N = 6,37%, Talált: C =62,7%, H =5,18%, N = .6,18%. 10 A fenti eljárással állíthatjuk elő a 3-pikolinoiltio-metil-7-diazo-cefalosporánsav-benzilésztert a megfelelő kiindulási anyagokból. B) lépés: 7-Diazo-cefalosporánsav-15 -benzhidrilészter 1,6 g NaN02 , 30 ml víz és 40 ml diklórmetán elegyéhez 0 C°-on, keverés közben 880 mg (0,002 mól) 7-amino-cefalosporánsav-benzhidrilész-20 tért, majd néhány perc alatt 760 mg (0,004 mól) p-toluolszulfonsav 5 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet 20 percig 0 C°-on keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, 10 ml jeges vízzel egyszer mossuk, 0 C°-on nátriumszulfát fölött szá-25 rítjuk, szűrjük és vákuumban szobahőmérsékleten bepároljuk. 900 mg üvegszerű 7-diazo-cefalosporánsav-benzhidrilésztert kapunk. A termék infravörös spektrumában a következő sávok jelennek meg: 4,8 ß (erősN=N), 5,6 ju (0-laktám-karbonil), 5,8 \x 30 (észter-karbonil). A termék deuterokloroformban felvett NMR-spektrumában a következő sávok észlelhetők: 2,0 5 (s, CH3CO), 3,45 (d, CH2 S), 4,8 6 (s, CH2 OAc), 5,6 5 (s, C6 H), 6,98 5 (s, difenilmetil) és 7,4 5 (s, fenil). 35 Hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket a megfelelő kiindulási anyagokból: 3-karbamoiloximetil-7-diazo-decefalosporánsav-trimetilszililészter, 3-piridiniummetil-7-diazo-decefalosporánsav-40 benzhidrilészter, 3-N-(2-klór-etil)-karbamoiloximetil-7--diazo-decefalosporánsav-benzhidrilészter és p-metoxi-benzil-7-diazo-cefalosporanát. 45 C) lépés: 7-Bróm-7-azido-cefalosporánsav-benzhidrilészter 900 mg 7-diazo-cefalosporánsav-benzhidrilészter 20 ml diklórmetánnal és 10 ml nitrometánnal ké-50 szített oldatához 0-10 C°-on egy részletben trietilammóniumazid-oldatot adunk (az oldat készítését a későbbiekben ismertetjük), majd az elegyhez a későbbiekben ismertetett módon előállított brómazid-oldatot adjuk. Az elegyhez ezután 50 ml 55 vizet adunk, majd az elegy pH-értékét szilárd nátriumhidrogénkarbonáttal 8-ra állítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, 2 x 20 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 900 mg (83%) 7-bróm-7-azido-60 -cefalosporánsav-benzhidrilésztert kapunk. A termék NMR-spektruma alátámasztja a várt szerkezetet. A termék szilikagél-vékonyrétegen, kloroform eluálószerrel felvett kromatogramjában Rf = 0,2 értéknél jelenik meg a legintenzívebb folt. 65 A 900 mg nyers terméket 25 g szilikagélen kroma-10
