167141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
13 167141 14 3-(2,4-dihidroxi-benzil)-7-metiltio-7--fenilacetamido-decefalosporánsav, 3-(N-metil-indol-3-il)-7-benziloxi-7--fenilacetamido-decefalosporánsav, 3-(amidinotio-metil)-7-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-decefalosporánsav, 3-(4-metiltiazol-2-il-merkapto-metil)-7--metiltio-7-(2-tienil-acetamido)--decefalosporánsav, 3-(l ,3,4-tiadiazol-2-il-merkapto-metil). o -7-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-decefalosporánsav, 3-(tiocianato-metil)-7-metoxi-7-(2-furil--acetamido)-decefalosporánsav, 3-(klórmetil)-7-metoxi-7-(2-tienil- 15 -acetamido)-decefalosporánsav-trifluoracetát és 3-piridinium-metil-7-karbometoxi-7-(2--tienil-acetamido)-decefalosporánsav. Egy másik eljárásváltozat szerint a 7-acetoxi-7- ?.c -(2-tienil-acetamido)-cefalosporánsav-nátriumsót citrus acetilészterázzal reagáltatjuk nátriumhidroxid jelenlétében, majd a kapott 3-hidroximetil-7-hidroxi-7-(2-tienil-acetamido)-cefalosporánsav-nátriumsót klórszulfonil-izocianáttal reagáltatjuk. Az utóbbi lé- ?$ pésben 3-karbamoiloximetil-7-karbamoiloxi-7-(2-tienil-acetamido)-decefalosporánsavat kapunk. A fenti módon 7-acetamido-7-metoxi-cefalosporánsav és acetilészteráz reakciójával 3-hidroximetil-7-acetamido-7-metoxi-decefalosporánsavat állíthatunk elő, 50 és a kapott terméket ismert módon nátriumsójává alakíthatjuk. A fenti eljárással a következő vegyületet is előállíthatjuk: 3-hidroximetil-7-metoxi-7-(p-guanidino-fenil-acetamido)-decefalosporánsav-nátriumsó. A 3-metil-7-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-ce- 35 falosporánsavat úgy állíthatjuk elő, hogy a 7-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-cefalosporánsav-nátriumsót megfelelő katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Az (I) általános képletű vegyületek 3-as helyzetébe pl. a következő módon vihetünk be N,N-di-rö- 40 vidszénláncú alkil-karbamoil-metil- vagy heterociklusos amino-karboniloxi-metil-csoportot: a megfelelő 3-hidroximetil-vegyületeket — pl. a 3-hidroximetil- 7 - m e t o xi -7-(2-tienil-acetami do)-cefalosporánsavat -bázis jelenlétében foszgénnel és di-rövidszénláncú 45 alkil-aminnal reagáltatjuk. A fenti eljárással állíthatjuk elő a 3-(N,N-dimetil-karbarnoiloxi-metil)-7-- m e t oxi-7-(2-tienil-acetami do)-decefalosporánsav-nátriumsót és a 3-(pirrolidinil-karboniloxi-metil)-7-meto xi -7-(2-tienil-acetamido)-decefalosporánsav-nátrium- 50 sót. Az (I) általános képletű N-mono-helyettesített karbamoiloxi-metil-cefalosporánsav-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 3-hidroximetil-7-amido-decefalosporanátokat izocianátokkal 55 reagáltatjuk. Ha pl. 3-hidroximetil-7-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-decefalosporánsav-nátriumsót nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében metilizocianáttal reagáltatunk, 3-(N-metil-karbamoiloxi-metil)-7-metoxi-7-(2-tienil-acetamido)-decefalosporánsav-nátrium- 60 sót kapunk. A fenti eljárással - amelyet a (J) reakciósorozatban ismertetünk - pl. olyan végtermékeket állíthatunk elő, amelyekben RJ7 klór-metil-, 2-klóretil-, terc-butil-, etil-, etoxikarbonil-, p-tolil-szulfonil-, fenil- vagy benzhidril-csoportot jelent. 65 A (IX) általános képletű 7-R.! -7-amino-származékokat úgy is előállíthatjuk, hogy a (II) általános képletű 7-amino-vegyületeket aromás aldehidekkel reagáltatjuk, a kapott imino-adduktokat 7-Ri-Schiff bázis kialakítására alkalmas reagenssel kezeljük, majd az amino-csoportot felszabadítjuk. A fenti eljárással előállítható (IX) általános képletű vegyületekben A és R8 jelentése a fent megadott, és R! rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkiltio-, rövidszénláncú alkanoil-, rövidszénláncú haloalkoxi-, rövidszénláncú haloalkiltio-, halogén-, rövidszénláncú haloalkil-, rövidszénláncú alkanoiloxi-, (a-hidroxi)-rövidszénláncú alkil-, (a-hidroxi)-rövidszénláncú alkenil-, /3-helyettesített etilén-, allil-, benzil-, ciano-, nitrozo-, karbamoil-, karbo-(rövidszénláncú)-alkoxi-, szulfo-, szulfonoil-, rövidszénláncú alkil-szulfo-, foszfo-, nitro-, karboxil- vagy ditiokarboxil-csoportot jelent. A fenti eljárásban kiindulási anyagként (II) általános képletű 7-NH2 -vegyületeket alkalmazunk. A kiindulási anyagokat aromás aldehidekkel - előnyösen az o- vagy p-helyzetben legalább egy elektronegatív szubsztituenst, így nitro-, metilszulfonil-, ciano-, karboxil-, karboxil-származék- vagy hasonló csoportot tartalmazó vegyületekkel - reagáltatjuk. Reagensként előnyösen p-nitro-benzaldehidet használunk. A kiindulási anyagot közömbös oldószerben lényegében ekvimoláris mennyiségű aromás aldehiddel reagáltatjuk. Oldószerként pl. dioxánt, acetonitrilt, dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot, benzolt, toluolt vagy hasonló anyagokat alkalmazhatunk. Kívánt esetben az aldehidet moláris fölöslegben is alkalmazhatjuk. A reakció szobahőmérséklettől az oldószer visszafolyatási hőmérsékletéig terjedő hőmérséklettartományban könnyen végbemegy. Tekintettel arra, hogy a kondenzációs reakció egyensúlyi folyamat, amelynek során víz képződik, a reakcióelegyből a vizet szokásos módszerekkel, pl. azeotrop desztillációval, molekulasziták vagy borátészterek felhasználásával eltávolítjuk. A vízelvonást a reakciókörülményeknek megfelelő módszerrel végezzük. A reakció befejeződésekor az oldószert lepároljuk, az imino-származékot elkülönítjük, és a következő lépésben felhasználjuk. A következő lépésben az imino-nitrogénatommal szomszédos szénatomhoz kapcsolódó Rt szubsztituenst alakítjuk ki. A reakciót közömbös oldószerben, pl. a korábbiakban felsorolt oldószerekben, szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében hajthatjuk végre. Előnyösen szerves bázisokat, pl. tercier aminokat vagy piridint alkalmazunk. A tercier aminők közül előnyösen diizopropil-etilamint használunk, azonban egyéb tercier rövidszénláncú alkilaminokat is alkalmazhatunk. A szervetlen bázisok közül a reakcióban pl. nátriumhidridet, nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot, karbonát- vagy hidrogénkarbonát-sókat, vagy hasonló vegyületeket használhatunk fel. Eljárhatunk úgy is, hogy a reakciót ún. „lágy üveg"-ből készült reakcióedényben végezzük. A lágy üveg a reakció katalizálásához megfelelő mennyiségű oldható szervetlen bázist tartalmaz. 7
