167141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
85 167141 86 56. példa 7a-hidroximetil-7|3-(2-tienilacetamido)-cefalosporánsav-nátriumsó A) 7a-hidroximetil-7/3-amino-cefalosporánsav-benzhidrilészter-tozilát-só 100 mg porított 2,4-dinitro-fenilhidrazin, 85,5 mg p-toluolszulfonsav-monohidrát és 3 ml abszolút etanol elegyét 30 percig keverjük. Ezután 304 mg 7a-hidroximetil-7/3-(4-nitro-benzilidénamino)-cefalosporánsav-benzhidrilészter 3 ml etanol és 0,5 ml metilénklorid elegyével készített oldatát adjuk a reakcióelegyhez. Az elegyet 30 percig keverjük, majd leszűrjük, a szűrőn maradt szilárd anyagot etanollal alaposan mossuk, a mosófolyadékokat a szűrlettel egyesítjük, csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten bepároljuk. Maradékként 7a-hidroximetil-7j3-amino-cefalosporánsav-benzhidrilészter-tozilát-sót kapunk gyantaszerű termék alakjában, lényegileg mennyiségi hozammal. Infravörös színkép (kloroformos oldatból bepárolva): 5,60 mikron (/3-laktám), 5,76 mikron (észter). B) 7a-Wdroximetil-7j3-amino-cefalosporánsav-benzhidrilészter 3,5 ml éter, 0,5 ml etilacetát, 2 ml víz és 22 mg dikálium-hidrogén-foszfát elegyéhez 100 mg 7a-hidro x i me t il - 7/3 -amino-cefalosporánsav-benzhidrilészter-tozilát-sót adunk és az elegyet néhány percig élénken rázzuk. A reakcióelegyet ezután állni hagyjuk, a fázisok szétválasztása után a vizes fázist elkülönítjük, éterrel extraháljuk, az éteres fázisokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Gyantaszerű terméket kapunk, ezt kevés kloroformban oldjuk, az oldatot nagyvákuumban bepároljuk és ezt a műveletet több ízben megismételjük. Az így maradékként lényegileg mennyiségi hozammal kapott 7 a - hidroximetil-7j3-amino-cefalosporánsav-benzhidrilésztert preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk tovább, szilikagélen, etilacetát oldószerrel: Rf = 0,5 körül. Magmágneses rezonancia-színkép (CDCl3 -ban): csúcsértékek: 444(10H), 421 (1H), 307, 294, 289, 275 (2H), 291 (1H), 235 (2H), 226, 207, 203, 184 (2H), 158 (B, 2H), 120 (3H cps/ciklus/sec) tetrametilszilántól lefelé mérve. Infravörös színkép (kloroformban): 2,8-3,1 mikron (NH-OH), 560 mikron (0-laktám) és 5,74 mikron (észter) abszorpció-értékek. C) 7a-hidroximetil-7/3-(2-tienilacetamido)-cefalosporánsav-benzhidrilészter 100 mg 7a-hidroximetil-7/3-amino-cefalosporánsav-benzhidrilészter-tozilát-só és 43 mg 2-tienil-ecetsavanhidrid elegyét 2 ml víz, 3,5 ml éter, 0,5 ml etilacetát és 30 mg dikálium-hidrogén-foszfát elegyében élénken rázzuk, majd a reakcióelegyet a fázisok szétválasztása céljából állni hagyjuk, a vizes fázist elkülönítjük, éterrel extraháljuk, a szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és kb. 0,5 ml térfogatra betöményítjük. 0,1 ml piridint adunk a maradék-5 hoz, az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat állni hagyjuk, majd nagyvákuumban bepároljuk. Olajszerű maradékot kapunk, ezt 5 ml éterben oldjuk és 25 mg dikálium-hidrogén-foszfát 2 ml vízzel készített oldatával összerázzuk. A fázisok 10 szétválasztása után a vizes fázist elkülönítjük, 3 ml éterrel extraháljuk, a szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és nagyvákuumban bepároljuk. Olajszerű maradékot kapunk, amely nyers 7a-hidroximetil-7/J-(2-tienil-15 acetamido)-cefalosporánsav-benzhidrilészterből áll, Ezt kevés kloroformban oldjuk, az oldatot nagyvákuumban bepároljuk, a műveletet újabb adag kloroformmal megismételjük, majd az így kapott maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfiával 20 tisztítjuk. A kapott termék minden tekintetben azonos az alábbi 58. példában leírt molekula-átrendeződési eljárás termékeként kapott vegyülettel. D) 7a-hidroximetil-7j3-(2-tienilacetamido)-25 -cefalosporánsav-nátriumsó 586 mg 7a-hidroximetil-7j3-(2-tienilacetamido)-cefalosporánsav-benzhidrilésztert 5 ml anizolban oldunk és az oldathoz szobahőmérsékleten 15 ml 30 trifluorecetsavat adunk. 10 perc múlva a reakcióelegyet bepároljuk csökkentett nyomáson, a kapott gyantaszerű maradékot kloroformban oldjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk és ezt a műveletet még néhány ízben megismételjük. A végül kapott 35 maradékot 25 ml kloroformban oldjuk, 0,17 g nátrium-hidrogénkarbonát 25 ml vízzel készített oldatával 20 percig élénken keverjük, majd a fázisokat szétválni hagyjuk, a szerves oldószeres fázist elkülönítjük és vízzel extraháljuk. Ezt a vizes kivonatot 40 egyesítjük az előbbi vizes fázissal, az elegyet metilénkloriddal kétszer mossuk, majd liofilizáljuk. Ily módon 501 mg 7a-hidroximetil-7)3-(2-tienilacetamido)-cefalosporánsav-nátriumsót kapunk porrá széteső habszerű termék alakjában. 45 Magmágneses rezonancia-színkép (deuterium-oxidban): csúcsértékek: 441, 438, 435, 421 és 317 (3H), 296 (1H), 286 és 284 (a teljes színképet részben zavarja a víz által mutatott intenzív csúcsérték 280 egységnél), 246 (2H), 232 (2H), 50 227, 209, 200, 162 (2H), 126 (3H) ppm, tetrametilszilántól lefelé mérve. Ibolyántúli abszorpciós színkép (pH = 7 pufferoldatban): )imax , 237 millimikron, E% 196, 55 Xinf , 255 millimikron, E% 138. A fenti eljárás A) reakciólépésében kiindulóanyagként felhasználásra kerülő 7a-hidroximetil-7/}(4 -ni t ro -benzilidénamino)-cefalosporánsav-benzilésztert az alábbi módon állítjuk elő: 60 7-amino-cefalosporánsav-benzhidrilészter és 4-nitro-benzaldehid ekvimolekuláris elegyét nitrogén-légkörben, 1 g aldehidre számítva 200 ml benzolban melegítjük, miközben a vizet azeotropos desztillációval folyamatosan eltávolítjuk. Ezt a műveletet 65 1 óra hosszat folytatjuk, majd a kapott oldatot 43
