167141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
83 167141 84 szilil-trifluoracetamidot adunk. Ehhez az elegyhez azután 1,1 ml 2-tienil-acetilkloridot adunk és az elegyet nitrogén-légkörben, 43 C° hőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Az oldószert azután vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot etilacetát és 7,5 pH-értékű vizes foszfát-pufferoldat közötti megosztásnak vetjük alá. A vizes réteget elkülönítjük, híg sósavval megsavanyítjuk és az ennek hatására kivált terméket etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldathoz dibenziletiléndiamint adunk és ezzel kristályos alakban leválasztjuk a 3-metil-7--metoxi-7|3-(2-tienilacetamido)-3-cefem-4-karbonsav dibenziletiléndiamin-sóját. 250 mg sót kapunk, amely két mól-ekvivalens 3-metil-7-metoxi-7|3-(2--tienilacetamido)-3-cefem-4-karbonsavra egy mól dibenziletiléndiamint tartalmaz. Etanolból történő átkristályosítás után lényegileg tiszta sót kapunk, amely előzetes megsötétedés után 153-155 C°-on bomlás közben olvad. Elemzési adatok: a C46 H 52 S 4 N 6 O 10 képlet alapján Számított: C =56,54%, H = 5,36%, N = 8,60%, S =13,12%, Talált: C =55,75%, H = 5,16%, N = 8,37%, S =12,16%. 53. példa 3-acetoximetil-7-(fenilacetil-2-tienilacetii)-amino-3-cefem-4-karbonsav 3,36 g cefalotin-nátriumsót 20 ml vízmentes és alkoholmentes kloroformban szuszpendálunk, majd 2.2 ml trimetil-klórszilánt adunk hozzá és így szililezzük a kiinduló vegyületet. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd 5,0 ml N-trirnetilsziril-trifluoracetamidot és 4,0 ml fenilacetilkloridot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet szárítócsővel felszerelt visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 napig melegítjük 45 C° hőmérsékleten. Az illékony anyagokat azután elpárologtatjuk a reakcióelegyből és a maradékot 100 ml etilacetátban oldjuk. Az etilacetátos oldatot vízzel háromszor mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot kloroformmal eldörzsöljük, a nem oldódó anyagokat kiszűrjük és a szűrletből a terméket hexán hozzáadásával kicsapjuk. Ezt a műveletet újabb hexán-adagokkal még kétszer megismételjük. Az ily módon történő tisztítás eredményeként kapott 3-acetoximetil-7-(fenilacetil-2-tienilacetil)-ami: no-3-cefem-4-karbonsavat benzolban oldjuk és ebből az oldatból fagyasztószárítással kinyerjük a terméket oldószermentes állapotbán. Hozam: 540 mg. Infravörös színkép (kloroformban): 1780, 1720 mikron. Magmágneses rezonancia-színkép (CDCl3 -ban). 4.03 ppm (fenilacetil-csoport) 4,3 ppm (2-tienilacetil-csoport). Vékonyréteg-kromatogram: 1 nagyobb folt, Rf = 0,69 (62 rész etilacetát, 21 rész piridin, 6 rész ecetsav, 11 rész víz rendszerben), szilikagélen. 54. példa 3-acetoximetil-7-(di-2-tienilacetil)-amino-10 -3-cefem-4-karbonsav 1,18 g cefalotin-nátriumsót 10 ml vízmentes és alkoholmentes kloroformban szuszpendálunk és 1,1 ml trimetil-klórszilán hozzáadásával szililezzük a !5 Idindóanyagot. Az elegyet 30 percig keverjük, majd 2,5 ml N-trimetilszilil-trifluoracetamidot és 2,0 ml 2-tienil-acetilkloridot adunk a szuszpenzióhoz, majd az elegyet 45 C°-on melegítjük két napig. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, a kapott 20 maradékot 50 ml etilacetátban oldjuk és az etilacetátos oldatot vízzel háromszor mossuk. Ezután az elkülönített etilacetátos oldatot vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot kloro-25 formban oldjuk, hexánnal lecsapjuk és ezt a műveletet még kétszer megismételjük, a szupernatáns folyadékot minden alkalommá kiontjuk. Az így tisztított 3-acetoximetil-7-(di-2-tienilacetil)-amino-3-cefem-4-karbonsavat végül benzolos oldat-30 ból fagyasztószárítással oldószermentes állapotban nyerjük ki, hozam 1,62 g. Magmágneses rezonancia-színkép (CDC13 oldószerben): 4,25 (2-tienilacetil-csoport, 4H), megegye-35 zik a feltételezett szerkezettel. Vékonyréteg-kromatogram: egy nagyobb folt, Rf = 0,67 (szilikagélen, a 62 rész etilacetátot, 21 rész piridint, 6 rész ecetsavat és 11 rész vizet 40 tartalmazó rendszerben. 55. példa 45 3-acetoximetil-7-(2-tienüacetü)-amino-3--cefem-4-karbonsav 250 mg 3-acetoximetil-7-(fenilacetil-2-tienilace-50 tfl)-amino-3-cefem-44carbonsavat 10 ml tetrahidrofurán és 10 ml víz elegyében oldunk. Az oldat pH-értékét 9-re állítjuk, majd az elegyet 1 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután az oldatot etilacetáttal extraháljuk, az elkülönített etilacetátos ol-55 datot vizes dinátrium-hidrogén-foszfát-oldattal mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. Maradékként 3-acetoximetil-7-(2-tienilacetil)-amino-3-cefem-4--karbonsav és reagálatlan kiindulóanyag elegyét kapjuk. A kívánt terméket a reagálatlan kiinduló-60 anyagtól kromatográfiai módszerrel választjuk szét, ily módon 62 mg lényegileg tiszta 3-acetoximetil-7-(2-tienilacetil)-amino-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. Ennek a terméknek a mennyiségi aránya a reagálatlan kiindulóanyaghoz a nyers reakcióter-65 mékben 7 : 3. 42
