167141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
81 167141 82 oldatot 30 percig állni hagyjuk, majd a hangyasavat vákuumban elpárologtatjuk. A szilárd maradékot 3 ml etilacetát és 3 ml víz közötti megosztásnak vetjük alá, 2,5 pH-értékre beállított rendszerben. Az etilacetátos réteget elkülönítjük és szárazra pároljuk. A kapott maradék vékonyréteg-kromatográfiai elemzése, valamint a folyadék-kromatográfiai vizsgálat egyaránt azt mutatja, hogy a kapott termékben 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7/3-(2-tienilacetamido)-3-cefem-4-karbonsav van jelen. Ezt a nyers terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk, szilikagél-lemezen, eluálószerként 50 rész benzol, 10 rész metanol és 6, rész ecetsav elegyét alkalmazzuk. Ily módon 20 mg mennyiségben kapjuk a 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7|3-(2--tienilacetamido)-3-cefem-4-karbcnsavat. 51. példa 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7j3-(2-tienilacetamido)-3-cefem-4-karbonsav 200 mg 7-metoxi-7|3-(D-5'-amino-5'-karboxi-valeramido)-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsavat 2 ml etanolmentes kloroformban szuszpendálunk és e szuszpenzióhoz 430 mg N-trimetilszilü-benzol-szulfonamidot és 0,6 mg trietilamint adunk. Az elegyhez azután 0,182 ml tienil-acetilkloridot adunk és az így kapott reakcióelegyet olajfürdőben, 45 C° hőmérsékleten 10 óra hosszat melegítjük. Ezután n-hexánt adunk a reakcióelegyhez, majd centrifugáljuk és a n-hexánt dekantáljuk a gyantaszerű sziláid termékről. Ezt a műveletet újabb hexán-mennyiségekkel kétszer megismételjük, a hexánt mindenkor kiontjuk, a végül kapott gyantaszerű szilárd terméket pedig 3 ml etilacetát és 3 ml víz közötti megosztásnak vetjük alá, 2,5 pH-értékre beállított rendszerben. Az etilacetátos réteget azután elkülönítjük, szárazra pároljuk és a kapott maradékot vékonyréteg-kromatográfiai elemzéssel és folyadék-kromatográfiával 3-karbamoiloximetil-7-- me t oxi -7/3-(2-tienilacetamido)-3-cefem-4-karbonsavként azonosítjuk. A kapott nyers terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk, 50 rész benzolt, 10 rész metanolt és 6 rész ecetsavat tartalmazó oldószer-rendszerrel, szilikagél-lemezen, ily módon 25 mg mennyiségben kapjuk a 3-karbamoüoximetil-7-metoxi-7j3-(2-tienilacetamido)-3-cefem-4-karbonsavat. 52. példa 3-metÜ-7-metoxi-7/3-(2-tienilacetamido>3--cefem-4-karbonsav-dibenziletiléndiamin-só A) 3-metil-7-metoxi-7|3 <D-5 '-amino-5 '-karboxi-valerarnido)-3-cefem-4-karbonsav 10%-os palládiumos aktívszén-katalizátort 80 ml vízben szuszpendálunk és e szuszpenziót hidrogénnel kezeljük. A katalizátort azután szűréssel elkülönítjük és ismét szuszpendáljuk 50 ml vízben. Ehhez a 2,67 g katalizátort tartalmazó szuszpenzióhoz 1,0 g 3-karbamoiloxirnetil-7-metoxi-7/3-(D-5'-amino-5'-karboxi-valeramido)-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsó 10 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 22 óra hosszat ráz-5 zuk. A katalizátort ezután kiszűrjük és 50 ml vízzel mossuk. A mosófolyadékkal egyesített szűrletet szárazra pároljuk. Maradékként 528 mg 3-metil-7-metoxi-7(S-(D-5'-amino-5'-karboxi-valeramido)-3-cefem4--karbonsavat (az elméleti hozam 52,8%-a) kapunk. LO Ibolyántúli színkép: Xmax . 265 millimikron, E}* m = 100. 15 B) 3-metil-7-metoxi-7/3-(D-5'-terc-butoxikarbonilamino-5'-karboxi-valeramido)-3--cefem-4-karbonsav-dibenziletiléndiamin-só 11,5 g 3-metil-7-metoxi-7/3-(D-5'-amino-5'-karb-20 oxi-valeramido)-3-cefem-4-karbonsav-dinátriumsót 150 ml víz és 50 ml aceton elegyében oldunk, az oldatot nátriumhidroxiddal 9,0-9,1 pH-értékre állítjuk, majd 10 ml terc-butil-azidoformiátot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 óra 25 hosszat keverjük, miközben a szükséghez képest további nátriumhidroxidot adunk hozzá és ezzel a reakcióelegyet 9,0-9,1 pH-értéken tartjuk. A reakció befejeztével az elegyet 100 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves oldószeres réteget kiontjuk, a 30 vizes fázisból pedig a terméket lecsapjuk oly módon, hogy a pH-értéket híg sósav hozzáadásával 2,5-re állítjuk. A kapott csapadékot centrifugálással elkülönítjük és ezt a terméket dibenziletiléndiamin-sóvá alakítjuk át, majd ezt a sót etilacetátból 35 kristályosítjuk. Ily módon 4,3 g mennyiségben kapjuk a 3-metil-7-metoxi-7/3-(D-5'-terc-butoxikar-bonilamino-5'-karboxi-valeramido)-3-cefem4-karbon-" sav dibenziletiléndiamin-sóját, amely 177-179 Cc -on bomlás közben olvad. 40 _ Ibolyántúli színkép: Xmax 263 millimikron, 238, Di*m =98,2, 81,1. Elemzési adatok: a C36 H4 9 N 5 0 9 S képlet alap-45 ján Számított: C =59,42%, H =6,74%, N = 9,63%, 50 Tálát: C =60,02%, H =6,80%, N = 9,79%. C) 3-metil-7-metoxi-7/3-(2-tienilacetarnido)-3-cefem-4-karbonsav-55 -dibenziletiléndiamin-só Az előző szakaszban leírt módon kapott 3-metil-7-metoxi-7ß-(D-5'-terc-butoxikarbonilamino-5'-karboxi-valeramido)-3-cefem-4-karbonsavat 200 ml 0,1 n 60 vizes sósavoldattal és 100 ml etilacetáttal kezeljük, így a dibenziletiléndiamin-só alakjában kapott közbenső termékből a szabad savat felszabadítjuk. 1,33 g (2,74 millimól) szabad sav 10 ml metilénkloriddal készített oldatához 2,2 ml bisz-trimetil-65 szÜil-trifluoracetamidot és 0,5 ml mono-trimetil-41
