167141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására

73 167141 74 gélt (satafioornság: 60-200). Aszffikagélt azután az oszlopban leülepedni hagyjuk és a metilénklorid feleslegét lecsurgatjuk, annyira, hogy az csak a szilikagél-ágy felső szintjét lepje el. Az így megtöltött oszlopba bevisszük a fenti módon kapott 6,4 g gyantaszerű termék minimális mennyiségű (5,10 ml) metilénkloriddal készített oldatát, majd a lombik és az oszlop falait 10 ml metilénkloriddal utánamossuk és azután az oszlopot 2 liter 40% etilacetátot tartalmazó benzollal eluáljuk, 60 ml-es frakciókat fogunk fel az eluátumból. Ezeket a frakciókat bepároljuk szárazra. A kívánt terméket a 10—18. frakció tartalmazza, ezek bepárlása útján 2,9 g 3-karbamoüoximetü-7-metoxi-7j3-(2-tienilacetamido)-3-cefem-4-karbonsav-di-metoximetilésztert kapunk. 2,64 g fenti módon kapott terméket 150 ml metilénkloridban oldunk, az oldatot leszűrjük, a szűrlethez 20 ml etanolt adunk és az elegyet szobahőmérsékleten, forgó bepárló készülékben 20 ml térfogatra töményítjük. Ujabb 20 ml etanolt adunk hozzá és most 30 ml térfogatra pároljuk be. Az így kapott oldatot a termék egy kristályával beoltjuk és a terméket kristályosodni hagyjuk. Ily módon 2,1 g tiszta 3-karbamoüoximetü-7-metoxí-7j3-(tienilacetamido)-3-cefem-4-karbonsav-di-metoximetöésztert kapunk, amely 151—153C°-on olvad. D) 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7|3-(2--tienilacetamido)-3-cefem-4-karbonsav 920 mg metoximetilésztert (amelyet az előző bekezdésben leírt módon állítottunk elő) 9,2 ml 10% tömény sósavat tartalmazó metanolban szuszpendálunk és e szuszpenziót szobahőmérsékleten 50 percig keverjük. Vékonyréteg-kromatográfiai elemzéssel, etilacetát és benzol 6 : 4 arányú elegyét alkalmazva oldószer-rendszerként, ellenőrizzük a reakció teljes végbemenetelét. Ha a reakció teljesen befejeződött, 1,65 g nátriumhidrogénkarbonát 40 ml vízzel készített hideg oldatát adjuk óvatosan a reakcióelegyhez és a kapott tiszta oldatot 30—35 ml térfogatra töményítjük be szobahőmérsékleten, vákuumban. Ezt a vizes oldatot etilacetáttal extraháljuk a semleges szennyezések eltávolítása céljából, a szerves oldószeres kivonatot döntjük, a vizes réteget 0—5 C° hőmérsékletre hűtjük, 40 ml etilacetátot öntünk hozzá és az így kapott kétfázisú elegy pH-értékét hideg 10%-os sósavoldattal, állandó keverés közben 1,8-ra állítjuk. A fázisokat szétválasztjuk, az etüacetátos réteget 3 x 3 ml jeges vízzel mossuk és ezt a mosófolyadékot hozzáadjuk a vizes fázishoz. Az így egyesített vizes oldatot 2 x 20 ml etilacetáttal extraháljuk, a második etüacetátos kivonatot hideg vízzel kétszer mossuk, majd az etüacetátos fázist egyesítjük az első etüacetátos kivonattal. Az így egyesített szerves oldószeres oldatot bepároljuk, a kapott száraz maradékhoz 10 ml 8:2 benzol-metanol elegyet adunk és újból szárazra pároljuk majd a bepárlási maradékot állandó súlyig szárítjuk. A kapott 830 mg nyers terméket metanol és etüacetát elegyéből átkristályosítjuk, üy módon 630 mg 3-karb a moiloximetü-7-metQxi-7J3-(2-tienflacetarflido)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. 44. példa 3-karbamofloximetü-7-metoxí-7/3-(2--tienüacetamido)-3-cefem-4-karbonsav A) 3-karbamoüoximetü-7-metoxi-7j3-[D-5 '-(2--nitrofenü-szulfenilamino)-5 '-karboxi-valeramido]-3-cefem-4-karbonsav 10 0,37 g 3-karbamoÜoximetil-7-metoxi-7j3-(D-5'-amino-5'-karbo xi-valeramido)-3-cefem-4-karbonsav-mononátriumsót 15 ml vízben oldunk. Az oldathoz 30 ml dioxánt adunk, majd annyi nátriumhidroxidot, amennyi szükséges a 8,5-9,0 pH-érték 15 beállításához. A reakcióelegyhez ezután 0,55 g 2-nitrofenü-szulfenilkloridot adunk részletekben, 20 perc alatt, miközben vizes nátriumhidroxid-oldat folyamatos hozzáadásával gondoskodunk arról, hogy a pH-érték 8,5 és ,9,0 között maradjon. 20 A reakcióelegyet további 30 percig keverjük, majd 45 ml vizet adunk hozzá, az elegyet leszűrjük, a szűrletet 25 ml etüacetáttal extraháljuk, majd az elkülönített vizes fázist 0—5 C° hőmérsékletre hűtjük, tömény sósavval megsavanyítjuk és a terméket 25 a vizes fázisból etüacetáttal éxtraháljuk. Az elkülönített etüacetátos fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Maradékként 0,60 g 3-karbamoüoximetil-7-metoxi-7|3-[D-5'-(2-nitrofenil-szulfenilamino)-5-30 -karboxi-valeramido]-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. B) 3-karbamoüoximetü-7/3-[D-5'-(2-nitrofenil-szulfenÜamino)-5'-karboxi-valerarnido]-3--cefem-4-karbonsav-bisz-diciklohexüaminsó 35 0,55 g 3-karbamoüoximetil-7-metoxi-7/3-[D-5'-(2--nitro f e nÜ-szulfenÜamino)-5 '-karboxi-valeramido]-3--cefem-4-karbonsavat 25 ml etilacetátban oldunk, az oldatot leszűrjük, a szűrlethez 15 perc alatt hozzá-40 adagoljuk 0,675 g diciklohexilamin-acetát 100 ml etüacetáttal készített oldatát. A képződött csapadékot tölcsérben leszűrjük, 10 ml etüacetáttal, majd 2x10 ml diizopropiléterrel mossuk, azután "vákuumban megszárítjuk. Ily módon 0,38 g 3-karba-45 moüoximetü-7/?-[D-5'n[2-nitrofenü-szulfenüamino)-5'-karboxi-valeramido]-3-cefem-4-karbonsav-bisz-diciklohexilaminsót kapunk. 50 C) 3-karbamoüoximetü-70-[D-5'-(2-nitrofenü-szulfenüamino)-5'-karboxi-valeramido]-3-cefem-4-karbonsav-di-metoximetüészter 0,25 g fenti módon kapott bisz-diciklohexüamin-55 sót 5 ml metüénkloridban oldunk és az oldathoz nitrogén-légkörben, 15 perc alatt hozzáadjuk 0,045 ml klórmetü-metüéter 1,5 ml metüénkloriddal készített oldatát, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 5 C°-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet 6a 4 óra hosszat állni hagyjuk, 0-5 C° hőmérsékleten, majd leszűrjük és a szűrletet 25 mg nátriumhidrogénkarbonát 2 ml vízzel készített oldatával mossuk. Az elkülönített metüénkloridos réteget vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, leszűrjük és a 65 szűrletet bepároljuk. 0,155 g nyers terméket ka-37