167141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására

71 167141 72 20 ml metilénklorid elegyét 3 óra hosszat melegítjük 40 C° hőmérsékleten. Ezután az elegyet hexánba öntjük és a képződött csapadékot acetonitrilben oldjuk. Az oldathoz 4 ml ecetsavat és 25 g cinkport adunk, majd az elegyet 3 óra hosszat keverjük. Szűrés után a szűrletből az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 100 g szilikagélen kromatografáljuk. Benzol és etilacetát elegyével eluálva 1,5 g 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7-trifluoracetamido-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk, fehér habszerű termék alakjában. E termék magmágneses rezonancia-színképe igazolja a feltételezett kémiai szerkezetet. 43. példa 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7j3-(2-tienilacetamido)-3-cefem-4-karbonsav A) 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7/3-(D-5'-triklóretoxikarbonilamino-5'-karboxi-valeramido)-3-cefem-4-karbonsav-di-metoxi-metilészter 9,85 g 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7-(2-tienilacetamido)-3-cefem-4-karbonsav-di-ciklohexilaminsót 170 ml molekuláris szűrőn előzetesen szárított metilénkloridban szuszpendálunk és e szuszpenzióhoz 0 C° hőmérsékleten, keverés közben 60 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,69 g klórmetil-metiléter 50 ml metilénkloriddal készített oldatát. A hozzáadás után a szuszpenziót további 2 óra hosszat keverjük 0 C° hőmérsékleten. Az elegyet azután „Celite" szűrőanyag-rétegen keresztül leszűrjük és 30-30 ml metilénkloriddal háromszor utána mossuk. Az egyesített szűrletet 5-10 C° hőmérsékleten, vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot 200 ml metilénklorid és 200 ml jegesvíz elegyével rázzuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, további 200 ml jeges vízzel, majd 200 ml hideg 0,1%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd ismét 200 ml vízzel, végül pedig 50 ml vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk. Szűrés után az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, maradékként 6,25 g 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7j3-(D-5'-triklóretoxik a rb o nilamino-5 '-karboxi-valeramido)-3-cefem-4-karbonsav-di-metoximetilésztert kapunk üvegszerű termék alakjában. B) 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7|3-[D-5'-triklóretoxikarbonilamino-5 '-karboxi-valeril)-tienilacetilamino]-3-cefem-4-karbonsav-di-metoximetilészter 10 g 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7j3-(D-5'-trikl ó r e t o xikarbonilamino-5 '-karboxi-valeramido)-3-cefem-4-karbonsav-di-metoximetilészter 80 ml metilénkloriddal (amelyet előzetesen molekuláris szűrőn szárítottunk) készített oldatához 13,5 ml alfa-pinént, 12,1 ml N-trimetüszüü-karbaminsav-etilésztert és 7,0 ml 2-tienil-acetilkloridot adunk. Az oldatot száraz nitrogén-légkörben 17 óra hosszat melegítjük egy 50 C° hőmérsékletű olajfürdőben, visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az oldatot azután szobahőmérsékletre hűtjük, 500 ml vizes oldatot adunk hozzá, amely 10% nátriumkloridot és 2,5% nátriumhidrogénkarbonátot tartalmaz, majd 30 ml metanolt adunk az elegyhez és szobahőmér-5 sékleten 15 percig élénken keverjük. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, a vizes fázist 20 ml metilénkloriddal mossuk, ezt a metilénkloridot azután egyesítjük az előzőleg elkülönített metilénkloridos fázissal, az egyesített szerves oldószeres 10 réteget 30 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, az elkülönített vizes nátriumklorid-oldatot pedig 30 ml metilénkloriddal kirázzuk és ezt a metilénkloridot is egyesítjük az előzőleg említett metilénkloridos fázissal. A metilénkloridos oldatot, 15 vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, leszűrjük, a szűrőn maradt szilárd anyagot háromszoros térfogatú metilénkloriddal kétszer mossuk és ezeket a mosófolyadékokat hozzáadjuk a metilénkloridos szűrlethez. Az így egyesített metilénkloridos oldatot 20 vákuumban 50 ml térfogatra bepároljuk, élénk keverés közben becsepegtetjük 500 ml jéghideg hexánba, majd a fázisok szétválasztásának lehetővé tétele céljából az elegyet 15 percig állni hagyjuk, azután a hexános réteget dekantáljuk a gyantaszerű 25 alsó rétegről és „Celite" szűrőanyag-rétegen keresztül szűrjük. A visszamaradt gyantaszerű anyagot, valamint a szűrőn levő szilárd anyagot 50 ml hexánnal mossuk, azután a szűrőréteget 50 ml metilénkloriddal mossuk és az így kapott mosó-30 folyadékot az említett gyantaszerű szilárd anyag feloldására használjuk fel. Ezt a metilénkloridos oldatot hexánnal hígítjuk és így az abban oldott terméket kicsapjuk. 11,8 g 3-karbamoiloximetil-7-- me t o xi -7/3-[(D-5 '-triklóretoxikarbonilamino-5 '-karb-35 oxi-valeril)-tienilacetilamino]-3-cefem-4-karbonsav-di-metoximetilésztert kapunk. Ezt a nyers terméket 230 ml etilacetátban oldjuk és ilyen oldat alakjában használjuk fel a következő reakciólépésben. 40 C) 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7/3-(2--tienilacetamido)-3-cefem-4-karbonsav-di-metoximetilészter Az előző reakciólépésben kapott etilacetátos 45 oldatot egy 500 ml-es háromnyakú gömblombikba visszük, amely hőmérővel, mechanikai keverővel és gázbevezető csővel van felszerelve. A lombikba beadagolunk 50,6 g cinkport és az oldatot 11,5 ml jégecet hozzáadása közben keverjük. Az összes 50 anyagok hozzáadása után a gázbevezető csövön keresztül nitrogént vezetünk be és a reakciót nitrogénlégkörben, 25 C° hőmérsékleten 1 óra hosszat folytatjuk. Ezután a cinket kiszűrjük a reakcióelegyből és 75-75 ml etilacetáttal kétszer 55 mossuk. A mosófolyadékkal egyesített szűrletet 150—150 ml vízzel kétszer mossuk, majd a mosást 150 ml hideg 2,5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, végül pedig 100 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal folytatjuk. Az etilacetátos oldatot 60 azután vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. 6,4 g gyantaszerű terméket kapunk. Egy 2,5 cm belső átmérőjű, köpenyes oszlopba 0 C° és 4 C° közötti hőmérsékleten beviszünk 65 200 ml metilénkloridban szuszpendált 64 g szilika-36