167141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
7 A fenti eljárással 7-karboxi-(és 7-klórformil-V -cefalosporánsav-benzhidrilészteren keresztül 7-karbometoxi - 7 - ( 2 -tienil-acetamido)-cefalosporánsav-nátriumsót állíthatunk elő. A kapott vegyületet piridinben káliumjodiddal reagáltathatjuk, és így a 5 megfelelő 3-piridinium-metil-származékot állíthatjuk elő. A fenti eljárással állíthatjuk elő a 7-hidrazino-karb oxi-7 -(2-furil-acetamido)-cefalosporánsav-nátriumsót és a 7-tiokarboximetU-7-(2-furü-acetamido)-cefalosporánsav-nátriumsót is. 10 A 7-ciano-cefalosporánsav-származékokat a következőképpen alíthatjuk elő: A (VII) általános képletű 7-halogén-7-azido-származékokat tetrabutilammóniumcianiddal reagáltatjuk, majd a kapott 7-ciano-7-azido-származékokat redukáljuk. A kapott 15 7-ciano-7-amino-vegyületeket acilezzük, jjiajd az észter-csoportot ismert módon lehasítjuk. A szintézis utolsó lépésében 7-ciano-7-acilamido-cefalosporánsavakat kapunk. A fenti eljárással 7-bróm-7-azido-cefalosporánsav- 20 -benzhidrilészterből 7a-ciano-7-(2-karboxi-fenilacetamido)-cefalosporánsav-dinátriumsót állíthatunk elő. A megfelelő 7a-aminometil-származék előállítása során a kapott terméket tetrahidrofuránban bórhidriddel redukáljuk. 25 A 7-formil-cefalosporánsav-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy a 7-hidroximetil-7-acilamido-cefalosporánsavakat vagy a megfelelő 3-CH2 A-decefalosporánsavakat oxidálószerrel, pl. piridin-krómtrioxid komplexszel reagáltatjuk. A kapott 7-formil- 30 -származékokat enyhe oxidálószer hatására (pl. ezüstoxid jelenlétében) a megfelelő 7-karboxi-vegyületekké alakíthatjuk. A fenti eljárással állíthatjuk elő a 7a-karboxi-7-(2-tienil-acetamido)-cefalosporánsav-nátriumsót a megfelelő 7-formil-vegyületből. 35 A 7-halogén-cefalosporánsav-származékokat a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy a (VII) általános képletű 7-halogén-7-azido-származékokat redukáljuk, majd a kapott 7-halogén-7-amino-vegyületeket acilezéssel 7-halogén-7-acilamido-származé- 40 kokká alakítjuk. A kapott termék észter-csoportját lehasítjuk, és a szabad savat sójává alakítjuk. Az utóbbi reakciót pl. úgy hajthatjuk végre, hogy az észtert trifluorecetsawal, majd bázis vizes oldatával reagáltatjuk. 45 Az új 7-szénhidrogénoxi- és 7-szénhidrogéntio-cefalosporánsav-származékokat a találmány szerint az (F) reakciósorozatban vázolt módon állíthatjuk elő. A képletekben R8 és A jelentése a fent megadott, és G szénhidrogénoxi- vagy szénhidra- 50 géntio-csoportot jelent. A fenti szintézis első lépésében a (III) általános képletű 7-diazo-cefalosporánsavésztert alkohol vagy tiol hipohalogenidjével, vagy pozitív töltésű halogénatomot tartalmazó vegyület, pl. N-bróm-acet- 55 amid, N-bróm-szukcinimid, N-bróm-ftálimid vagy hasonló reagens jelenlétében alkohollal vagy tiollal reagáltatunk. Végtermékként sok esetben 7-epimer-elegyet kapunk, az egyes epimereket kromatográfiás úton egyszerűen elkülöníthetjük egymástól. 60 Ha a (XXIII) általános képletű vegyület csak egyetlen epimert tartalmaz, a terméket szerves halogénvegyülettel poláros oldószerben kezelve epimerek elegyévé alakíthatjuk. A (XXIII) általános képletű közbenső termékek epimerizálását elő- 65 8 nyösen dimetilformamidban végezzük, reagensként a megfelelő szerves halogénvegyületek lítiumsóit alkalmazhatjuk. A kapott (XXIII) általános képletű 7-halogén-7-szénhidrogénoxi- vagy -szénhidrogéntio-vegyületeket aziddal, pl. litíumaziddal reagáltatjuk, és így a megfelelő (XXIV) általános képletű 7-szénhidrogénoxi- vagy -szénhidrogéntio-7-azido-cefalosporánsav-észtert állítjuk elő. Az utóbbi terméket hidrogénnel vagy szervetlen redukálószerrel reagáltatva a megfelelő 7-szénhidrogénoxi- vagy -szénhidrogéntio-7-amino-cefalosporánsav-észterré alakíthatjuk. Az azido-vegyületek redukálását acilezőszer jelenlétében is végezhetjük, ebben az esetben közvetlenül 7-acilamido-származékokhoz jutunk. Ellenkező esetben a 7-amino-vegyületeket egy külön lépésben acilezzük. A kapott 7-szénhidrogénoxi- vagy -szénWdrogéntio-7-acilarnido-cefalosporánsav-észtereket a korábbiakban ismertetett módon alakíthatjuk a megfelelő cefalosporánsavilletve cefalosporánsavsó-származékokká. Ha a fenti módon előállított 7-amido-7-hidroxi-cefalosporánsav-észtereket karbonilkloriddal, szulfamoilhalogeniddel vagy rövidszénláncú alkoxikarbonil-halogeniddel reagáltatjuk, a megfelelő 7-amido-7-karbamoiloxi-cefalosporánsav-észtereket, és 7-amido-7-alkoxikarboniloxi-cefalosporánsav-észtereket állíthatjuk elő. A fenti módon állítjuk elő pl. a következő vegyületeket: 7-(2-tienil-acetamido)-7-(amino-karboniloxi)-cefalosporánsav-nátriumsó, 7-(2-tienÜ-acetarnido)-7-(amino-szulfoniloxi)-cefalosporánsav-nátriumsó és 7-(2-tienil-acetamido)-7-(metoxi-karboniloxi)-cefalosporánsav-nátriumsó. A fenti eljárással 7a-azido-7j3-metoxi- (ill. 7/3-azido-7a-metoxi)-cefalosporánsav-benzhidrilésztereket is előállíthatunk. A 7/J-metoxi-vegyületből 7j3-metoxi- 7 a-( 2-ti enil-acetamido)-cefalosporánsav-benzhidrilésztert állíthatunk elő. A fent ismertetett eljárásváltozatokkal egyetlen 7-epimert, vagy epimerek elegyét tartalmazó termékeket (pl. 7a-halogén-7j3-Rr és 7/3-halogén-7a-Rj-származékok elegyét) állíthatunk elő. Az epimer-elegyekből az egyes tiszta epimereket önmagában ismert módszerrel, pl. kromatográfiás úton különíthetjük el. Azokban az esetekben, ha a termék csak egyetlen epimert tartalmaz, a terméket ismert módszerekkel epimerek elegyévé alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárással továbbá a 7-acilamido-cefalosporin-vegyületek acil-csoportját más acil-csoportokra cserélhetjük. Ebben az esetben úgy járunk el, hogy a 7-acilamido-cefalosporin-vegyületet acilezőszerrel reagáltatjuk, majd az így kapott, két különböző acil-helyettesítőt tartalmazó 7-diacilamido-cefalosporin-vegyületekből lehasítjuk az eredetileg jelenlevő acil-szubsztituenst. Az eljárást a (G) reakciósorozatban ismertetjük. A képletekben Ac acil-csoportot jelent, A', R'i és Rp pedig az A, Rí és R' csoportokat, vagy védőcsoportok eltávolítása útján azokká alakítható gyököket jelenti. A (G) reakciósorozatban ismertetett eljárásban a szabad savból is kiindulhatunk, előnyösen azonban a sav karboxil-csoportját észterképzéssel védjük, és az észter-csoportot a szintézis végén lehasítjuk. 4
