167141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására

9 167141 10 Az eljárás első lépésében a kiindulási cefalosporánsav-vegyületet vagy védett karboxil-csoportot tartalmazó származékát szilil-származékok jelenlétében acilezőszerekkel, előnyösen acilhalogenidekkel reagáltatjuk. A kapott 7-diacilamido-vegyületből ezután lehasítjuk az eredetileg jelen volt acil-helyettesítőt, és így más acil-csoporttal helyettesített 7-acilamido-vegyületet kapunk. A diacilezett terméket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a cefalosporin-vegyületet megfelelő oldószerben, negatív parciális töltésű szubsztituenst tartalmazó amid tri-helyettesített szilil-származékának jelenlétében acilezőszerrel reagáltatjuk. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező. A reakciót -20 C° és 100C° közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre, előnyösen azonban kb. 25-40 C°-on dolgozunk. Oldószerként aktív hidrogént nem tartalmazó vegyületeket, pl. kloroformot, acetonitrilt, metilénkloridot, dioxánt, benzolt, halogénezett benzolt, széntetrakloridot vagy dietilétert alkalmazhatunk. Tri-helyettesített szilil-származékként olyan tri-szénhidrogén-szilil-vegyületeket alkalmazhatunk, amelyekben a szénhidrogén-csoport 1-6 szénatomos alkil-, aril- (pl. fenil) vagy aralkil- (pl. benzil-) csoportot jelent. A negatív parciális töltésű szubsztituenst tartalmazó amidok szilil-származékait úgy állíthatjuk elő, hogy ekvimoláris mennyiségű tri-szénhidrogén-szilil-halogenidet a megfelelő amiddal vagy imiddel reagáltatunk. Általában előnyösen trimetil-szilil-származékokat alkalmazunk, ugyanis e vegyületek könnyen hozzáférhetők és olcsók. Negatív parciális töltésű szubsztituenst tartalmazó amidként pl. az alábbi vegyületeket alkalmazhatjuk: szukcinimid, ftálimid, cianoacetamid, trifluoracetamid, benzamid, p-nitro-benzamid, triklóracetamid, szulfonamidok és hasonló vegyületek. A tri-rövidszénláncú alkil-szilil-származékok közül különösen előnyösen használhatjuk fel az N-trimetil-szüil-trifluoracetamidot és az N-trimetil-szilil-ftáli midet. A reakciókban előnyösen védett karboxil-csoportot tartalmazó cefalosporánsav-származékokból indulunk ki, ugyanis, a kívánt termékeket ekkor állíthatjuk elő a legnagyobb hozammal. A cefalosporánsav-származék karboxil-csoportjára ismert módon könnyen lehasítható észterképző szubsztituenseket, pl. benzil-, benzhidril-, p-nitro-fenil-, trimetilszüil-, triklóretoxi-, p-metoxi-benzil-, ftálimidometil- vagy szukcinimidometil-csoportot viszünk fel. Előnyösen járunk el úgy, ha a karboxil-csoporton kívül a kiindulási cefalosporánsav-származék szabad amino-csoportjait is védjük, ugyanis ekkor a kívánt termékeket nagyobb hozammal kapjuk. Az amino-csoportokra előnyösen olyan védőcsoportokat viszünk fel, amelyek a szintézis után könnyen lehasíthatok. Ezek a védőcsoportok szakember számára közismertek. Az amino-csoportra előnyösen triklóretoxikarbonil-, terc-butoxikarbonil-, benzoilmetoxikarbonil-, trimetilszilil-, p-metoxi-benziloxi-, o-nitro-feniltio-csoportot, vagy hasonló védőcsoportot viszünk fel. Az eredetileg jelenlevő acil-csoport lehasítását különféle módszerekkel végezhetjük. Eljárhatunk úgy, hogy a reakcióidőt megnyújtjuk, vagy a reakcióelegyhez alkoholt, pl. rövidszénláncú alkanolt vagy rövidszénláncú alkil-tiolt adunk, vagy a terméket kismennyiségű savat vagy bázist tartalmazó vizes közegben hidrolízisnek vetjük alá. 5 Ennek megfelelően egyes esetekben az acil-csoport lehasítása érdekében a reakcióelegyhez 1-6 szénatomos alkanolt vagy tiolt, aralkanolt, pl. benzilalkoholt vagy aralkil-tiolt adunk. A reakcióban a kívánt monoacilezett vegyületet, vagy monoacile-10 zett vegyületek elegyét kapjuk. Ha monoacilezett termékek elegyét kapjuk, a kívánt terméket ismert módon, pl. kromatográfiás úton különítjük el. A fenti eljárást különösen előnyösen alkalmazhatjuk a 7-(aminoadipoil-amido)-oldalláncot tartal-15 mázó cefalosporin-származékok, pl. a fermentációs úton előállított vegyületek, vagy azok 3-helyéttesített származékainak átalakítására. A fenti reakcióval az aminoadipoil-csoportot más acil-csoportra cseréljük. Az eljárásban kiindulási anyagként pl. 20 cefalosporin C-t vagy 7-(D-5'-amino-5'-karboxivaleramido)-3-karbamoiloxi-metil-7-metoxi-3-cefem-4--karbonsavat vagy azok származékait tri-helyettesített szilil-vegyületek jelenlétében acilezőszerekkel reagáltatjuk. Az így kapott 7-diacilamido-származé-25 kokból — amelyek két különböző acil-csoportot tartalmaznak - az ce-amino-adipoil-csoportot szelektíven lehasítjuk, és így a megfelelő 7-acilamido-cefalosporin-vegyületekhez jutunk. Annak ellenére, hogy a cefalosporin-vegyületek az eljárás során 30 átésztereződhetnek, azt tapasztaltuk, hogy az új acil-csoportot tartalmazó 7-acilamido-vegyületeket akkor állíthatjuk elő a legjobb hozammal, ha védett amino- és karboxil-csoportokat tartalmazó cefalosporin-vegyületekből indulunk ki. Védő-35 csoportként a korábban felsorolt gyököket alkalmazhatjuk, így pl. ha a cefalosporin-vegyületek a-amino-adipoil-csoportját kívánjuk más acil-csoportra cserélni, előnyösen olyan vegyületekből indulunk ki, ahol a cefalosporán-váz 4-es helyzetű 40 karboxil-csoportja, valamint az aminoadipoil-szubsztituens karboxil- és amino-csoportja védőcsoportot tartalmaz. A védett karboxil- és amino-csoportokat tartalmazó vegyületet ezután acilezőszerrel, előnyösen aeilhalogeniddel, pl. acilkloriddal 45 reagáltatjuk negatív parciális töltésű szubsztituenst tartalmazó amid vagy imid triszubsztituált szilil-származékának jelenlétében. A fenti reakcióban 7-diacilamido-vegyületet kapunk. Az acilezés során az a-amino-adipoil-csoportok egy része lehasad, 50 azonban túlnyomó többségében diacilezett vegyületet kapunk. Ha az aminoadipoil-csoport amino-csoportjához kapcsolódó védőcsoportot — pl. triklóretoxikarbonil- vagy terc-butoxikarbonil-csoportot - meg-55 felelő módszerekkel lehasítjuk, az aminoadipoil-csoport szelektíven lehasítható. A védőcsoport eltávolításakor ugyanis az aminoadipoil-csoport amino-csoportja intramolekuláris gyűrűzárási reakcióban vesz részt, és ennek eredményeként az 60 aminoadipoil-csoport (XXX) általános képletű a-karbonsavészter formájában lehasad. Kísérleti tapasztalatainkból arra következtethetünk, hogy az aminoadipoil-csoport lehasadása a fenti mechanizmus szerint megy végbe. Találmányunk oltalmi 65 körét azonban nem kívánjuk a magyarázatként 5