167141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
41 167141 42 16. példa A) lépés: 7-(dl-a-Fluor-fenilacetamido)-7--metoxi-cefalosporánsav-benzhidrilészter 0,9 g 7-amino-7-metoxi-cefalosporánsav-benzhidrilészter 45ml metilénkloriddal készített oldatához 0 C°-on, keverés közben 0,96 ml dl-a-fluor-fenilacetilkloridot adunk. Az elegyhez 1 perc elteltével 0,96 ml piridint adunk, és az elegyet 15 percig keverjük. A reakcióelegyet jégre öntjük, összerázzuk, és a metilénkloridos réteget elválasztjuk. A vizes fázist metilénkloriddal kétszer extraháljuk. A metilénkloridos oldatokat egyesítjük, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószert lepároljuk. A kapott 1,2 g 7-(dl-a-fluor-fenilacetamido)-7-metoxi-cefalosporánsav-benzhidrilésztert metilénkloridban oldjuk, és 90 g szilikagélen kromatografáljuk. Az oszlopot 1000 ml metilénkloriddal, 500 ml 5% kloroformot tartalmazó metilénkloriddal, majd 300-300 ml kloroformos etilénkloriddal (kloroform-tartalom: 10%, 25%, illetve 50%) eluáljuk. Az 50% kloroformot tartalmazó etilénkloridos eluátumot összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. 370 mg terméket kapunk. A termék vékonyrétegkromatogramjában (eluálószer: 5% etilacetátot tartalmazó metilénklorid) Rf = 0,406, illetve 0,54 értéknél két folt jelenik meg. Elemzés: Számított: C = 63,56%, H =4,83%, N = 4,63%, Talált: C = 62,71%, H = 5,02%, N = 4,38%. B) lépés: 7-(dl-a-Fluor-fenilacetamido)-7--metoxi-cefalosporánsav-nátriumsó í 360 mg 7-(dl-a-fiuor-fenilacetamido)-7-metoxi--cefalosporánsav-benzhidrilészter 2,44 ml anizollal készített oldatához 6,9 ml trifluorecetsavat adunk, és az elegyet 15 percig reagáltatjuk. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot víz és metilénklorid elegyében felvesszük. Az elegy pH-értékét 6,8-ra állítjuk, majd a vizes réteget elválasztjuk és fagyasztva szárítjuk. 216 mg 7-(dl-a-Fluor-fenilacetamido)-7-metoxi-cefalosporánsav-nátriumsót kapunk. A termék 4:1:5 arányú butanol-etanol-víz elegyben meghatározott kromatográfiás Rf értéke: 0,41 és 0,60. 17. példa A) lépés: 7-Klór-7-(terc-butoxikarbonil-tio)-cefalosporánsav-benzhidrilészter Klórkarbonilszulfenilkloridot ekvivalens mennyiségű terc-butanollal reagáltatunk 30C°-on. 10 mmól így kapott terc-butoxikarbonil-szulfenilkloridot 50 ml metilénkloridban oldunk, és az oldatot 10 mmól 7-diazo-cefalosporánsav-benzhidrilészter 50 ml metilénkloriddal készített, -40 C°-ra hűtött oldatába csepegtetjük. Az adagolás ideje 15 perc. Ezután az elegyet fokozatosan -10 C és -5C° közötti hőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyhez telített vizes nátriumhidrogénkarbonát' -oldatot adunk, a szerves réteget elválasztjuk és 5 vízzel mossuk. A szerves oldatot nátriumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A termék infravörös spektrumában 2100cm_1 -nél nem észlelhető diazo-sáv, 1790cm"1 -nél 0-laktám-sáv, 1745cm _1 -nél észter-10 -sáv jelenik meg. A terméket vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk. 7-Hór-7-(terc-butoxikarboniltio)-cefalosporánsav-benzhidrilésztert kapunk. 15 B) lépés: 7-Azido-7-(terc-butoxikarboniltio)-cefalosporánsav-benzhidrilészter 5 mmól lítiumazid 5 ml dimetilformamiddal készített oldatához 5 mmól 7-klór-7-(terc-butoxikar-20 bonil-tio)-cefalosporánsav-benzhidrilésztert adunk. Az oldatot 3-6 percig 40-47 C°-on tartjuk, majd jeges vízbe öntjük. Az elegyet 2 x 25 ml kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatot telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd 25 2 x 50 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Izomerelegy formájában 7-azido-7-(terc-butoxikarbonil-tio)-cefalosporánsav-benzhidrilésztert kapunk. A terméket szilikagéles kromatografálással tisztítjuk. Az izome-30 rek infravörös spektrumában 1790cm-1 -nél ß-laktám-sáv, 2100cm-1-nél azid-sáv, 1745 cnT'-nél észter-sáv jelenik meg. C) lépés: 7-(2-Tienilacetamido)-7-(terc-35 -butoxikarboniltio)-cefalosporánsav--benzhidrilészter 5 mmól, a B) lépésben kapott 7-azido-izomerelegy, 50 ml etilacetát, 5 mmól piridin és 5 mmól 40 2-tienil-ecetsav elegyét 3g Bolhoffer-katalizátor (10%-os palládium/csontszén katalizátor) jelenlétében szobahőmérsékleten, 280 dkg/cm2 hidrogénnyomáson hidrogénezzük. 1 óra elteltével a katalizátort kiszűrjük, és az etilacetátos oldatot 45 2x20 ml In sósavoldattal, 2x50 ml 10%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, végül 2 x 50 ml vízzel mossuk. Az etilacetátos oldatot nátriumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A nyers izomerelegy infravörös spektrumában 50 1790cm_1 -nél j3-laktám-sáv, 1680cm _I -nél amid-sáv jelenik meg, és a 2100cm_1 -nél levő azid-sáv eltűnik. D) lépés: 7-(2-Tienil-acetamido)-7-merkapto-55 -cefalosporánsav 5 mmól, a C) lépésben előállított terméket 10 ml anizolban oldunk, és az oldathoz 0 C°-on 20 ml trifluorecetsavat adunk. Az oldatot 1-3 órán 60 át 0 C°-on keverjük. A trifluorecetsav és anizol fölöslegét vákuumban lepároljuk. A termék infravörös spektrumában 1710cm"'-nél karboxil-sáv, 1790cm_I -nél j3-laktám-sáv jelenik meg, az észter-sáv eltűnik. A termék ultraibolya spektrumában 65 360-365 nm-nél lép fel maximum (e = 8000). 21
