167141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
43 167141 44 18. példa A) lépés: 7-Klór-7-(karbamoiltio)-cefalosporánsav-benzhidrilészter 10 mmol karbamoilszulfenilkloridot (20 mmol ammónia és klórkarbonilszulfenilklorid —70 C°-on végzett reakciójával kapott termék) 10 mmól 7-diazo-cefalosporánsav-benzhidrilészter 50 ml metilénkloriddal készített, -40C°-os oldatában csepegtetünk. A beadagolás után az elegyet lassan -5 C°-ra hagyjuk melegedni. Az elegyhez 50 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk, a szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk és nátriumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószert vákuttsűban lepároljuk. Gumiszerű nyers terméket kapunk, amelyet preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton tisztíthatunk. A termék infravörös spektrumában (3-laktám-sáv és 1680cm_1-nél karbamoil-sáv jelenik meg, a 2100 cirT'-nél fellépő diazo-sáv eltűnt. B) lépés: 7-Azido-7-(karbamoiltio)-cefalosporánsav-benzhi drilészter A 17. példa B) lépésében leírt eljárást hajtjuk végre azzal a különbséggel, hogy 7-klór-7-(terc-butoxikarbonil-tio)-cefalosporánsav-benzhidrilészter helyett 7-klór-7-(karbamoiltio)-cefalosporánsav-benzhidrilészterből indulunk ki. A kapott nyers izomerelegyet infravörös spektrum alapján azonosítjuk (2100cm_1 -nél azid-sáz, 1790 cm _1 -nél 0-laktám-sáv, 1680cm_1 -nél karbamoil-sáv jelenik meg). C) lépés: 7-(2-Tienil-acetamido)-7-(karbamoil-tio)-cefalosporánsav-benzhi drilészter A 17. példa C) lépésében leírt reduktív acilezést hajtjuk végre azzal a különbséggel, hogy 7-azido-7--(terc-butoxikarbonil-tio)-cefalosporánsav-benzhidrilészter helyett 7-azido-7-(karbamoil-tio)-cefalosporánsav-benzhidrilészterból indulunk ki. A nyers terméket infravörös spektrum alapján azonosítjuk (a 2100 cm"'-hez tartozó azid-sáv eltűnik, j3-lakr tám-sáv és 1680cm_1 -nél amid-sáv észlelhető). A nyers terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton vagy oszlopkromatográfiával tisztíthatjuk. D) lépés: 7-(2-Tienil-acetamido)-7-(karbamoil-tio)-cefalosporánsav A C) lépésben kapott termék benzhidril-csoportját a 17. példa D) lépésében leírt eljárással hasítjuk le. A nyers terméket infravörös spektrum alapján azonosítjuk (az 1740cm_1 -hez tartozó észter-sáv eltűnik, 1710 cnT'-nél acil-sáv jelenik meg). UV Xmax . 260-265 nm (e = 8000). 19. példa A) lépés: 7-Bróm-7-metiltio-cefalosporánsav-benzhi drilészter 5 10 mmól 7-diazo-cefalosporánsav-benzhidrilészter 100 ml metilénkloriddal készített oldatához —40 C°-on, nitrogénatmoszférában, erélyes keverés közben 12 mmól metilszulfenilbromid 100 ml me-10 tilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük. A nitrogénfejlődés azonnal megindul. A reagens beadagolása után (15 perc elteltével) a reakcióelegyet lassan -5 C°-ra hagyjuk melegedni. Az elegyhez telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk. 15 A szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert szobahőmérsékleten vákuumban lepároljuk. A nyers terméket infravörös spektrum alapján azonosítjuk (a 2100 cm_1 _-hez tartozó diazo-sáv eltűnik, 20 1790cm_1 -nél 0-laktám-sáv jelenik meg). A termék pozitív Beilstein-reakciót ad. A nyers terméket preparatív vékonyrétugkromatográfiával vagy oszlopkromatográfiával tovább tisztíthatjuk. 25 B) lépés: 7-Azido-7-metiltio-cefalosporánsav-benzhidrilészter 10 mmól 7-bróm-7-metiltio-cefalosporánsav-benzhidrilészter, 60 ml dimetilformamid és 10 mmól 30 lítiumazid elegyét 4 percig 68 C°-on tartjuk. Az oldatot 300 ml vízzel hígítjuk és 2 x 50 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatokat egyesítjük, 3x100 ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 35 A nyers 7-azido-7-metiltio-cefalosporánsav-benzhidrilésztert infravörös spektrum alapján azonosítjuk (2100cm_1 -nél azid-sáv, 1790cm -1 -nél 0-laktám-sáv jelenik meg). A termék negatív Beilstein-reakciót ad, A nyers terméket preparatív vékony-40 rétegkromatográfiás úton vagy oszlopkromatográfiával tovább tisztíthatjuk. C) lépés: 7-(2-Tienil-acetamido)-7metiltio-cefalosporánsav-benzhi drilészter 45 10 mmól 7-azido-7-metiltio-cefalosporánsav-benzhidrilészter 50 ml etilacetáttal készített oldatához 10 mmól tienilecetsavanhidridet, 0,1 ml piridint és 800 mg Bolhoffer-katalizátort adunk. Az elegyet 50 1 órán át szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Üvegszerű, nyers terméket kapunk, amelyet infravörös spektrum alapján azonosítunk (a 2100 cm_1 -hez tartozó azid-sáv eltűnik, 55 1680cm_1 -nél amid-sáv, 1790cm _1 -nél j3-laktám-sáv jelenik meg). A nyers terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton vagy oszlopkromatográfiával tovább tisztíthatjuk. 60 D) lépés: 7-(2-Tienil-acetamido)-7-metiltio-cefalosporánsav 1 mmól 7-(2-tienil-acetamido)-7-metiltio-cefalos-poránsav-benzhidrilésztert (izomerelegy) 10 ml ani-65 zolban oldunk, és az oldathoz 0 C°-on 15 ml 0 C°-os 22
