167141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására

5 167141 6 A (B) reakcióegyenletben vázolt eljárás során a (III) általános képletű 7-diazo-cefalosporánsavésztereket halogénaziddal (brómaziddal, klóraziddal vagy jódaziddal) reagáltatjuk. A reakciót előnyösen tercier amin-azid jelenlétében végezzük. A kapott (VII) általános képletű 7-halogén-7-azido-cefalosporánsavészter közbenső terméket nukleofíl reagenssel reagáltatjuk, és így (VIII) általános képletű 7-Ri -7-azido-cefalosporánsavésztert állítunk elő. A (VIII) általános képletű vegyületet egy lépésben redukáljuk és acilezzük, majd a kapott (XI') általános képletű vegyületből a védőcsoportot lehasítjuk, és így (X) általános képletű cefalosporánsavat, illetve cefalosporánsav-sót állítunk elő. Eljárhatunk úgy is, hogy a (VIII) általános képletű vegyületet redukáljuk, majd a kapott (IX) általános képletű 7-Rt -7-amino-cefalosporánsavésztert acilezzük. Az utóbbi lépésben (VI) általános képletű 7-Rj -7-acilamino-cefalosporánsavésztert kapunk. Ezzel az eljárással állíthatjuk elő pl. a 7-(a-benzhidriloxi-karbonil-fenilacetamido)-7-(L-2-benzhidriloxi-karbonil-2-terobutoxikarbonil-amino-etoxi)-cefalosporánsav-benzhidrilésztert, amelyet trifluorecetsawal és nátriumhidrogénkarbonáttal kezelve 7-(L-2-karbo x i - 2 - aminoetoxi)-7-(a-karboxi-fenilace tamido)-cefalosporánsav-dinátriumsóvá alakíthatunk. Eljárhatunk úgy is, hogy a (IX) általános képletű vegyület észtercsoportját lehasítjuk, és a (X) általános képletű szabad savból acilezéssel a kívánt helyettesített cefalosporánsav származékot vagy annak sóját állítjuk elő. A védőcsoportot önmagában ismert módszerekkel hasíthatjuk le. Az aralkilcsoportokat, pl. a benzil-csoportokat redukcióval távolíthatjuk el. A szililészter-csoportot hidrolízissel hasíthatjuk le, ekkor a szabad savhoz vagy a sav sójához jutunk. A benzhidril-csoport lehasítása során az észtert anizol jelenlétében trifluorecetsawal reagáltatjuk. A fenti eljárásban könnyen lehasítható észter-csoportokat, pl. triklóretil-, ftálimidometil-, szukcinimidometil-, p-metoxi-benzil-, o-nitro-benzil-, fenacil-, terc-butil- vagy hasonló csoportokat tartalmazó észterekből indulunk ki. Amint már a korábbiakban közöltük, a A3-cefam-váz 3-as helyzetéhez kapcsolódó helyettesítőt ismert módon más csoportokká alakíthatjuk, és így a kívánt (I) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő. A fenti eljárással pl. 3-benzoiltio-metil-7/J-terc-butoxikarboxamido-decefalosporánsav-fenacilészterből (3-benzoiltio-metil-7ß-terc-butoxikarbonilamido-decefalosporánsav és a-bróm-acetofenon reakciójával előállított termék) trifluorecetsavas kezeléssel 3-benzoiltio-metil-7-amino-decefalosporánsav-fenacilésztert alíthatunk elő. A fenti módszerrel továbbá a 7-(D-a-amino-fenilacetamido)-7-metoxi-cefalosporánsavat is előállíthatjuk, és azt a vegyületet trimetilamin-kéntrioxiddal reagáltatva 7-(D-a-szulfamino-fenilacetamido)-7-metoxi-cefalosporánsav-dinátriumsóvá alakíthatjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a benzilészter-származékokat, pl. a 3-metil-7-(2-furil-a c e t amido)-7-metoxi-decefalosporánsav-o-nitro-benzilésztert közömbös atmoszférában besugározzuk, majd megfelelő bázissal, pl. nátriumhidrogénkarbonáttal reagáltatjuk. Az utóbbi reakcióban 3-metil-7--(2-furil-acetamidó)-7-metoxi-decefalosporánsav-nátriumsót kapunk. Azokat a 7-amido-cefalosporánsav-származékokat, amelyekben a cefám-váz 7-es helyzetéhez kapcsolódó szubsztituens nitrogénatomon keresztül kapcsolódik a szénatomhoz, rendszerint a megfelelő 5 7-halogén-7-azido-vegyületekből állítjuk elő. Az utóbbi eljárásmód szerint a 7-halogén-7-azido-cefalosporánsav-észtereket alkálifémaziddal reagáltatjuk, majd a kapott 7,7-diazido-cefalosporánsav-észtereket megfelelő katalizátor, pl. pallá-10 dium/csontszén rendszer jelenlétében hidrogénezzük. A kapott 7-amino-7-azido-cefalosporánsavésztereket acilhalogeniddel, karbonsavhidriddel vagy szulfonilhalogeniddel acilezzük és a kapott 7-amido-7-azido-cefalosporánsav-észtert ismét redukáljuk, 15 majd végül a szabad savvá alakítjuk. Az utóbbi eljárásváltozatot a (C) reakciósorozat ismerteti. A (C) reakciósorozatban acilezőszerként acilhalogenidet tüntettünk fel, hangsúlyozzuk azonban, hogy egyéb acilezőszereket is alkalmazhatunk. 20 Azokat az új cefalosporánsav- és decefalosporánsav-származékokat, amelyekben Rj szénhidrogén-csoportot jelent, a (D) reakcióegyenletben vázolt módon állíthatjuk elő. A képletekben D szénhidrogéncsoportot jelent, Rt

és A jelentése a fent 25 megadott. A (D) reakciósorozatban vázolt szintézis első lépésében a (III) általános képletű diazo-cefalosporánsav-származékot alacsony hőmérsékleten, pl. -50 C° és -100 C° közötti hőmérsékleten tri-szén-30 hidrogén-bór-vegyülettel reagáltatjuk. A reakciót a (XVII) általános képletű 7-di-szénhidrogén-bór-7--szénhidrogén-származék kialakulásához szükséges ideig végezzük. A (XVII) általános képletű közbenső terméket halogénaziddal, pl. brómaziddal 35 reagáltatjuk szobahőmérsékleten. A kapott (XVIII) általános képletű 7-szénhidrogén-7-azido-vegyületet katalitikusan redukáljuk, acilezzük és az észter-csoportot a korábbiakban ismertetett módon lehasítjuk. (XIX) általános képletű 7-szénhidrogén-7-40 -acilamido-cefalosporánsavat vagy -decefalosporánsavat kapunk, egyes reakciókban a (XIX) általános képletű vegyületek sóihoz jutunk. A 7-karboxi- vagy 7-(helyettesített karboxi)-cefalosporánsav-származékokat a találmány szerint az 45 (E) reakciósorozatban vázolt módon állíthatjuk elő. A szintézis első lépésében a (IV) általános képletű vegyületet -amelynek előállítását a korábbiakban ismertettük- R10Li általános képletű 50 lítium-szénhidrogén-vegyülettel reagáltatjuk- ahol Rio szénhidrogén-csoportot, pl. rövidszénláncú alkil- vagy aril-csoportot jelent. Reagensként pl. n-butil-lítiumot alkalmazhatunk. A kapott (XX) általános képletű 7-lítium-vegyületet széndioxiddal 55 reagáltatjuk. A kapott (XXI) általános képletű 7a-karbóxi-vegyületet a korábbiakban ismertetett módszerekkel (XXII) általános képletű 7-karboxi-cefalosporánsav-származékká alakítjuk, eljárhatunk úgy is, hogy a 7-es helyzetű karboxil-csoportot 60 származékává, pl. észterré, amiddá, hidraziddá, aziddá vagy hidroxámsawá alakítjuk. Hasonlóan állíthatjuk elő a megfelelő 7-ditiokarboxi-származékokat (-CSSH) is úgy, hogy a 7-lítium-vegyületeket széndioxid helyett széndiszulfiddal reagál-65 tatjuk.