167141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
39 167141 40 kloriddal készített oldatát adjuk. A nitrogénfejlődés azonnal megindul. A reagens beadagolása után kb. 10 perccel az elegyet fokozatosan, fél óra alatt -5 C°-ra hagyjuk melegedni. Az elegyhez telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk, a szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten lepároljuk. 7-Klór-7--metilmerkapto-cefalosporánsav-benzhidrilésztert kapunk. A termékhez 20 ml metilénkloridos trimetilammóniumazid-oldatot adunk, és az elegyet 1,5 órán át nitrogénatmoszférában, 0—5 C°-on keverjük. Az oldatot hideg telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Nyers 7-azido-7-metilmerkapto-cefalosporánsav-benzhidrilésztert kapunk. B) lépés: 7-Metilmerkapto-7-fenilacetamido-cefalosporánsav-benzhidrilészter 1,2 g 7-azido-7-metilmerkapto-cefalosporánsav 25 ml száraz etilacetáttal és 0,8 ml diizopropilmetilaminnal készített oldatát 1,2 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében 18 órán át szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Az elegyhez 0,1 g fenilecetsavanhidridet adunk, és 45 percig szobahőmérsékleten tartjuk. Az elegyet 200 ml éterrel hígítjuk, 200 ml foszfátpuffer-oldatot (pH = 7) adunk hozzá, és 0,5 órán át erélyesen keverjük. Az éteres réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 7-Metilmerkapto-7-fenilacetamido-cefalosporánsav-benzhidrilésztert kapunk. C) lépés: 7-Metilmerkapto-7-fenilacetamido-cefalosporánsav-nátriumsó 0,4 g . 7-metilmerkapto-7-fenilacetamido-cefalosporánsav-benzhidrilészter 3,5 ml anizollal készített oldatát 10 percig szobahőmérsékleten 10 ml trifluorecetsawal reagáltatjuk. A trifluorecetsavat és az anizolt csökkentett nyomáson, 40 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten lepároljuk, és a maradékot 25 ml kloroformban felvesszük. A kloroformos oldathoz 0,12 g nátriumhidrogénkarbonát 20 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet 0,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk és vízzel mossuk. A vizes oldatokat egyesítjük, metilénkloriddal kétszer mossuk, majd fagyasztva szárítjuk. 7-Metilmerkaptó-7-fenilacetamido-cefalosporánsav-nátriumsót kapunk. 15. példa A) lépés: 7-Azido-7-etoxi-cefalosporánsav-benzhidrilészter 217 mg 7-azido-7-bróm-cefalosporánsav-benzhidrilészter 15 ml absz. etanollal készített oldatához 31,6 jul piridint és 78 mg ezüst-fluorborátot adunk, és az elegyet nedvességtől védve, szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot 20 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként kloroformot használunk. 121 mg 7-azido-7-etoxi-cefalosporánsav-benzhidrilésztert kapunk, op.: 144,5—145 C°. 5 B) lépés: 7-Etoxi-7-(tienil-acetamido)-cefalosporánsav-benzhidrilészter 320 mg 7-azido-7-etoxi-cefalosporánsav-benzhidrilészter 30 ml dioxánnal készített oldatához 10 230 mg platinaoxidot adunk, és az elegyet keverés közben, hidrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 1 órán át hidrogénezzük. Az elegyhez ismét 320 mg katalizátort adunk, és a hidrogénezést 5 órán át folytatjuk. Az elegyet vákuumban szá-15 razra pároljuk, a maradékot kloroformban felvesszük, és a kloroformos oldatot 4,8 cm vastag szilikagél-rétegen szűrjük. A szűrletet bepároljuk. Sárga, olajszerű 7-amino-7-etoxi-cefalosporánsav-benzhidrilésztert kapunk. A kapott terméket me-20 tilénkloridban oldjuk, és az oldathoz hűtés és keverés közben 0,2 ml tienil-acetilkloridot és 0,2 ml száraz piridint adunk. Az elegyet 15 percig 0C°-on keverjük, majd jégre öntjük. A metilénkloridos réteget elválasztjuk, vizes nátriumhidrogénkarbonát-25 -oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 20 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot használunk. 120 mg 7-etoxi-7-(tienil-acetamido)-cefalosporánsav-benzhidrilésztert kapunk. A termék vékonyrétegkromatográfiás úton 30 meghatározott Rf-értéke 0,73 (eluálószer: 2% metanolt tartalmazó metilénklorid). A termék infravörös spektrumában a következő jellemző sávok észlelhetők: 5,65 M (laktam), 5,85, 5,95 fi (észter), 6,0 n (amid). A termék NMR-spektrumában a kö-35 vetkező sávok jelennek meg: 8,82 (CH2 CH 3 ), 8,0 (s, OCOCH3 ), 6,64-6,67 (d, SCH 2 ), 6,14 (s, tienil-CH2 ), 4,96 (s, 6H). 40 C) lépés: 7-Etoxi-7-(tienil-acetamido)-cefalosporánsav-nátriumsó 0,90 g 7-etoxi-7-tienil-acetamido-cefalosporánsav-benzhidrilészter 6,35 ml anizollal és 17,1 ml tri-45 fluorecetsavval készített oldatát 5 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldatot nagy vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel és metilénkloriddal elegyítjük, és az elegy pH-értékét nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 5,8-ra állítjuk. 50 A vizes réteget elkülönítjük, pH = 2 értékre savanyítjuk, és a kivált gumiszerű csapadékot kiszűrjük. A csapadékot butilacetátban oldjuk, az oldatot szűrjük, a szűrlethez vizet adunk, pH-értékét nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 6,5-re állítjuk, és 55 az elegyet összekeverjük. A vizes réteget elkülönítjük és fagyasztva szárítjuk. A termék butanol-etanol-víz elegyben (4:1:5) felvett cirkuláris papírkromatogramján Rf = 0,55 értéknél egyetlen folt jelenik meg. 60 Elemzés: Számított: C =46,74%, H =4,14%, N = 6,06%, Talált: C =47,73%, H =4,09%, 65 N = 5,73%. 20
