167137. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzofurán vegyületek előállítására
5 167137 6 A. vizsgálat A szokásos módon érzéstelenített kutyáknak a vizsgálati anyagot intravénásán adjuk be, majd a szívműködés csökkenését a kezdeti értékhez viszonyítva %-ban adjuk meg. B. vizsgálat Az A. pontban leírt eljárás szerint értékeljük a vérnyomás csökkenését, majd a vérnyomás csökkenést a kezdeti nyomás-értékhez viszonyítva százalékban adjuk meg. C. vizsgálat Atropinnal kezelt kutyák szívműködését izoprenalinnal gyorsítjuk fel, majd a maximális szívműködés és a kezdeti szívműködés viszonyát %-ban fejezzük ki és X-szel jelöljük. Az izoprenalin hatásának megszűnte után beadjuk a vizsgálati anyagot, majd ismét a fenti mennyiségű izoprenalint. A maximális szívműködés és a második izoprenalin-beadás előtti szívműködés viszonyát ez utóbbira vonatkoztatva %-ban fejezzük ki és Y-nal jelöljük. Ezt követően Y értékét X-ből kivonva a kapott értéket X-re vonatkoztatott %-ban adjuk meg. D. vizsgálat A C. pontban leírt eljárást alkalmazzuk az adrenalin által okozott vérnyomás csökkentésére kifejtett hatás meghatározására. A vizsgálatok során a hatóanyagot 10 mg/kg dózisban intravénásán adjuk be. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti 1, 2 és 3 vegyület a belga és Német Szövetségi Köztársaság-beli leírásban ismertetett Z vegyülettel azonos hatást mutatott. Mind a négy vegyület az A. vizsgálat során a szívműködésben legalább 40%-os csökkenést eredményezett. A B. vizsgálat során a vérnyomásban legalább 20%-os csökkenés jelentkezett. A C. és D. vizsgálatok eredményeként legalább 50%-os csökkenés mutatkozott. Vizsgálatokat végeztünk ezt követően 5 mg/kg intravénásán beadott dózis alkalmazásával. A vizsgálatok során azt találtuk, hogy a találmány szerinti 1, 2 és 3 vegyület 5 mg/kg dózisban, az A. vizsgálat szerint 30%-os csökkenést eredményezett, a B, C és D vizsgálat eredménye megközelítőleg a 10 mg/kg dózissal mért eredményekkel volt azonos. A Z vegyület az A. vizsgálat során 15%-os csökkentést okozott, a B. vizsgálat során 10%-os vérnyomás csökkenést mutatott, a C. és D. vizsgálatoknál 35%-os csökkenést eredményezett. A fentiekből következik az, hogy a találmány szerinti 1, 2 és 3 vegyületeket 5 mg/kg intravénás dózisban beadva a Z vegyület 10 mg/kg intravénás dózisával azonos hatást kapunk. Az angina pectoris kezelése rendkívül nehéz, minthogy a betegség esetében számos pszichológiai faktor játszik közre. Emiatt, rendszerint egy gyógyszer önmagában nem alkalmazható eredményesen. Ezért szükséges, hogy több gyógyszerkészítmény álljon az orvos rendelkezésére, amelyekből az adott esetben leghatásosabbat kiválaszthatja. Ezenkívül nagyon gyakran előfordul, hogy az orvos egyik gyógyszerről célszerűnek látja egy másikra való s áttérést a betegség kezelésében. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak ilyen célra történő felhasználásra is. Az akut toxicitási vizsgálatokat egéren és patkányon végeztük el. Patkányon a 2. és 3. vegyület 10 LDS0 értéke 3000 mg/kg-nak, illetőleg 3250 mg/kg-nak adódott. Orálisan beadva 400 mg/kg értéket mértünk. Az eredményeket hét napos megfigyelési idő alapján értékeltük. Az 1. vegyület orálisan 2750 mg/kg LDS0 értéket mu-15 tátott 12 napos megfigyelési idő után. Az LDS0 értéke intraperitoneálisan 7 napos megfigyelést követően 240 mg/kg-nak mutatkozott. A 2. vegyületet egéren orálisan vizsgálva, 7 napos 20 megfigyelési idő után 2500 mg/kg JDS0 értéket kaptunk. Az eredmények azt mutatják, hogy az optimális hatás kiváltásához szükséges dózis, és a toxikus dózis között nagy a különbség. 25 A gyógyászati felhasználás céljára a találmány szerinti vegyületeket tabletta, drazsé, zselatin kapszula, kúp, formájában készíthetjük el. A hatóanyag mellett a készítmények ismert vivőanyagot tartalmaznak, pl. tejcukrot, keményítőt, talkumot, 30 magnéziumsztearátot, polivinilfluoridot, alginsavat, kolloidális szilíciumdioxidot, vagy ízanyagot. A találmányt az alábbi példák illusztrálják. 35 1. példa 2-etil-3-(3,5-dimetil-4-7-di-n-butilamino-propöxibenzoil)-benzofuránhidroklorid. 40 a) 2-etil-3-klórkarbonil-benzofurán előállítása. 250 ml-es edényben 19 g (0,1 mól) 2-etil-l-benzofurán-3-karbonsavat (Op.: 117 C°) és 100 ml 45 tionilkloridot visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 óra hosszat hőkezelünk. A tionilklorid feleslegét ledesztilláljuk és a maradékot 14Hgmm nyomáson szárazra pároljuk. 15,1 g 2-etil-3-klórkarbonil-benzofuránt kapunk, 50 op.: 34 C°. Hozam 72,5%. A fentiek szerint eljárva, és a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva a következő vegyületeket kapjuk. 55 Vegyületek 'Olvadáspont C° vagy törésmutató 2-metil-benzofurán-3-karbonsavból kiindulva: 60 2-metil-3-klórkarbonil-benzofurán 55 2-n-propil-benzofurán-65 -3-karbonsavból kiindulva: 3
