167137. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzofurán vegyületek előállítására
3 167137 4 2-szubsztituált benzofurán-származékokböl, a szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állítják elő. A II általános képletű vegyületek, ahol Rj és R2 jelentése azonos 1—3 szénatomos egyenesláncú alkil-csoport, oly módon állíthatók elő, hogy valamely VII általános képletű 2,6-dialkil-anizolt, ahol Rj és R2 jelentése a fenti, egy VIII általános képletű vegyülettel, ahol R jelentése a fenti, a Friedel-Crafts reakció szerint kondenzáljuk, majd a kapott IX általános képletű 3-anizoil-benzofuránt, ahol R, R, és R2 jelentése a fenti, piridin-hidroklorid segítségével demetilezzük, amikor megkapjuk a megfelelő II általános képletű vegyületeket. A VII általános képletű anizol vegyületek, ahol Rí és R2 jelentése metil- vagy etil-csoport, ismert vegyületek. A vegyületeket Baldwin és Robinson [J. Chem. Soc. 1264 (1934) Shrukin N.J., Erivanskaya L.A. és Vestnik An.V.V.: Mosk.Univ., Ser.Mat., Mekh., Astron., Fiz. i. Khim. 12, No.5, 125 (1957)], írják le. Az Rt és R 2 helyében n-propil-csoportot tartalmazó anizolszármazékokat a J. Chem. Soc. fenti referátuma ismerteti. A VIII általános képletű vegyületeket ismert módon, a megfelelő benzofuránsavból állíthatjuk elő Royer és tsai módszere szerint (Bull. Soc. Chim. Fr., 933 (1961). A találmány szerinti benzofurán származékok kedvező gyógyászati hatással rendelkeznek, különösen az angina pectoris kezelésében alkalmazhatók eredményesen. Az angina pectoris kezelésére az elmúlt évek során több benzoil-gyökkel szubsztituált benzofurán-származékot alkalmaztak, mégpedig a) a 2-etil-3-(3,5-dijód-4-hidroxi-benzoil)-benzofurán-t, (a vegyület különféle védjegyezett szerekként került forgalomba, legismertebb az Amplivix megnevezés) és b) a 2-n-butil-3-(3,5-dijód-4-j3-N-dietilaminoetoxi-benzoil)-benzofuránt. (A vegyület több szempontból kedvezőbbnek mutatkozott, mint az Amplivix, Cordarone néven ismert.) A két vegyületet számos rokon vegyület közül kiváló gyógyászati hatása miatt választották ki. Az Amplivix-szel rokon vegyületeket a 836 272 sz. Nagy Britannia-i szabadalmi leírás ismerteti. A Cordarone-nal rokon vegyületeket a 995 367 sz. Nagy Britannia-i szabadalmi leírás tárgyalja. A fenti szabadalmi leírások tanulmányozása azt mutatja, hogy a vegyületekre jellemző, hogy a 3-as és az 5-ös helyzetben halogén- vagy hidrogénatomot tartalmaznak. A klinikai célra eredményesen alkalmazott vegyületek dijód-benzoil gyűrűt tartalmaznak, ebből a tényből azt a következtetést lehet levonni, hogy csak a fenti módon szubsztituált benzoilgyűrű esetében lehet az angina pectorisra kedvező gyógyászati hatással rendelkező benzofurán vegyületet előállítani. Ezt a következtetést támasztják alá azok az újabb eredmények is, amelyeket a 766 392 sz. belga szabadalmi leírás, a 2 130 480 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat ismertet. Erek a leírások a benzoil gyűrűben szubsztituált benzofuránokat írnak le, amelyek az angina pectoris esetében hatásosnak mutatkoztak. A hatásos vegyületek a benzoilgyűrűn szubsztituensként halogénatomot tartalmaznak, legkedve-5 zőbbnek mutatkoztak a dijód-származékok. Ismeretes az a gyógyászati elv, hogy a lehetőséghez képest a jódtartalmú vegyületeket kerülni kell. A jódtartalmú anyagok rendszeres alkalmazása nemkívánatos mellékhatáshoz vezethet, elsősorban a 10 pajzsmirigy megfelelő működését befolyásolhatja. Ezen túlmenően a jódtartalmú gyógyszer alkalmazása rendkívüli mértékben megnehezíti a pajzsmirigy vizsgálatát. Fölmerült tehát annak szüksége, hogy olyan 15 hatásos anyagot keressünk, amely a klinikai alkalmazás céljára megfelelő mértékű anti-anginás hatással rendelkezik, azonban a hatóanyag jódatomot nem tartalmaz. A technika állását ismerve, nem lehetett várni, 20 hogy a benzoiltartalmú benzofurán vegyületek közül megfelelő gyógyászati hatással rendelkező származékokat lehet előállítani, minthogy a benzoil gyűrű dijód szubsztituensei a gyógyászati hatás szükségszerű feltételének mutatkoztak. 25 Nem várt módon azt találtuk, hogy a jódatomot hidrogénatommal vagy rövidszénláncú alkil-csoporttal helyettesítve olyan vegyületeket kaphatunk, amelyek rendelkeznek a dijód-származékok ismert hatásával. A hidrogén szubsztituens esetében ez a 30 felismerés, figyelembe véve az Amplivix és a Cordarone analógok tulajdonságait, teljes mértékben a várttal ellentétes volt. A rövidszénláncú alkil-csoport esetében a felismerés teljesen új volt, amelyet a technika állásából nem következtet-35 nettünk. A találmány szerinti vegyületek között hatásosnak mutatkoztak az alábbiak: 2-ciklohexil-3-(4-7-di-n-butilaminopropoxi-40 -benzoil)-benzofurán (1. vegyület), 2-etil-3-(3,5-dimetil-4-7-di-n-butüamino-propoxi-benzoil)-benzofurán (2. vegyület), 2-n-propil-3-(3,5-dimetil-4-7-di-n-butilaminopropoxi-benzoil)-benzofurán 45 (3. vegyület). Gyógyászati célra alkalmazhatjuk a fenti vegyületek savaddíciós sóit, pl. a hidroklorid sókat. A vegyületek gyógyászati hatásának vizsgálatára álta-50 Iában sóikat használjuk fel. Minthogy a fent említett belga és Német Szövetségi Köztársaság-beli leírások rokon vegyületeket ismertetnek, a találmány szerinti legked-55 vezőbbnek bizonyult 1, 2 és 3 vegyületek és a belga és Német Szövetségi Köztársaság-beli leírásban ismertetett 2-n-butil-3-(3,5-dijód-4-7-dimctilaminopropoxi-benzoil)-benzofurán sósavas sóját 60 összehasonlító vizsgálatnak vetettük alá. A vizsgálatokat az A, B, C és D-vel jelzett, a belga és a Német Szövetségi Köztársaság-beli leírásban ismertetett módszerrel végeztük. A módszerek 65 rövid összefoglalását az alábbiakban adjuk. 2
