167116. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anilinobenzoxazol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó immunszupresszív és fogamzásgátló készítmények előállítására
15 167116 16 1. táblázat folytatása Vegyület neve Mg/kg x 3,4-szeres vagy többszörös szupresszív hatást fejt ki véraggutinációs titernél 2-[4-klór-3-(trifluormetil)-N-Karbanilino]-benzoxazol 25 Az (I) általános képletű 2-anilinobenzoxazolok egy része fogamzásgátló hatású. Ezek azok a vegyületek, ahol 5 X hidrogénatom és Rls R 2 , R3 ésR 4 egyenként hidrogénatomot, bróm-, klór-, fluoratomot, metilgyököt vagy trifluormetil-csoportot jelentenek, mimellett, Rí, 10 R2 , R 3 és R 4 szubsztituensek közül legfeljebb kettő jelent mást mint hidrogénatomot. 2-[3-(metilszulfonil)-anilino]-benzoxazol 2-[3-(metiltio)-anilino]-benzoxazol 15 100 100 20 Az emlősök immunválaszának elnyomására az emlősöknek az (I) általános képletű vegyületeket adagoljuk, ahol X, Rí, R2, R3 és R4 a fent 25 megadott. Az említett új szubsztituált 2-anilinobenzoxazolokon kívül a 2-(2,3-dimetilanilino)-benzoxazol is hatásos a melegvérű emlősök immunválaszának 30 elnyomására, mivel 25 Mg/kg • 3, véragglutinációs titernél 4-szeres vagy ennél jobb szupresszív hatást fejt ki. Az 1. táblázatból látható, hogy az (I) általános 35 képletű vegyületek körébe tartozó 2-szubsztituált anilino-benzoxazolok hatásos immunszupresszív szereke A mono- és di-(l— 3 szénatomos)-alkilszubszti- 40 tuált-2-anilinobenzoxazolok, valamint a 2-anilinobenzoxazol a példában ismertetett általános módszerek szerint előállíthatók. A találmány szerinti immunszupresszív szerek 45 beadását előnyösen úgy végezzük, hogy a vegyületeket a melegvérű emlősökben parenterálisan injekciózzuk, intraperitoneal!s, intradermális, szubkután vagy intramuszkuláris injekció alakjában. Gyógyászatilag elviselhető parenterális készítmények 50 az irodalomból jól ismert módszerek szerint előállíthatók. A hatóanyagok akkor is fejtenek ki hatást az immunválasz elnyomásában, ha azokat az ege- 55 reknek orálisan adjuk be. így például a 2-[4-klór-3--(trifluormetil)-anilino]-benzoxazolt kukoricacsíraolaj-szuszpenzióban gyomorszondával 100 mg/kg mennyiségben, 72, 48 és 24 órával a birkából származó vörösvérsejtekkel való fertőzés előtt 60 beadva az egereknek, a vegyület az immunválaszt vJ iNosan elnyomja. A melegvérű emlősök részére ' »..j-sra alkalmas készítmények a kapszulák .jblctiák, amelyek elkészítésében minden szak-,,rfj". 65 A megfelelően szubsztituált 2-anilinobenzoxazolok fogamzásgátló hatását a következőképpen vizsgáljuk: 200-300 g súlyú, még érintetlen, fiatal, kifejlett nősténypatkányok egy csoportjának a hatóanyagot 5 napon át adagoljuk, mielőtt a kifejlett hím patkányokkal összeeresztenénk azokat, és az adagolást folytatjuk a következő 15 napon át, amikor a hím- és nösténypatkányokat együtt tartjuk. Egy kontrollcsoportot azonos módon tartunk és táplálunk. A 15 napig tartó együttélési periódus után a vegyület adagolását megszüntetjük és a hímeket a csoportból eltávolítjuk. 7 nappal később a nőstényeket megmérjük és felboncoljuk. Mind a vizsgálati, mind a kontrollcsoportban megállapítjuk az implantációs helyek, a reszorpciós helyek és az életképes magzatok számát. A fogamzásgátló hatás egyik mértékéül a következő arányt választjuk: az implantációs helyekkel bíró állatok száma az állatok száma a vizsgálati csoportban 0/5 vagy 1/5 arány fogamzásgátló hatást jelez. Más fontos jellemzők az életképes magzatok átlagos száma és az összes reszorpciós helyek száma, de a hatás ezeknek a paramétereknek a kombinálásával is jelölhető. Valamely ösztrogén fogamzásgátló hatással bíró vegyületet általában 0/5 vagy 1/5 aránnyal jellemzünk, életképes magzat vagy reszorpciós helyek nélkül, ami azt jelzi, hogy terhesség nem következett be, mivel fogamzás nem jött létre. Másrészt a magzatelhajtó fogamzásgátló hatást általában a nagyobb 4/5 vagy 5/5 aránnyal jelöljük, zéró vagy átlagosan kisszámú életképes magzattal és viszonylag nagyszámú reszorpciós hellyel. A megfelelően szubsztituált 2-anilinobenzoxazolok fogamzásgátló hatását úgy állapítottuk meg, hogy a vizsgálandó vegyületet kukoricacsíraolajban oldva vagy szuszpendálva, naponta szubkután injekcióztuk be, 0,1-5,0 mg mennyiségekben. A vegyület beadását 20 napon át végeztük, az utolsó 15 napon a hím és nőstény patkányok együtt voltak. 7 nappal az utolsó injekciót követően a nőstényeket megmértük és felboncoltuk. Az alábbi táblázat öt különböző szubsztituált 2-anilinobenzoxazol fogamzásgátló hatását szemlélteti. 8
