167116. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anilinobenzoxazol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó immunszupresszív és fogamzásgátló készítmények előállítására

13 lb/116 14 integritását. Egyik példája az immunválasznak a szervezet védekezése a szervátültetéseknél, így pl. veseátültetéseknél, kivéve, ha azt egypetés eredetű ikreken végzik, vagy bőrátültetéseknél. A szívátültetések esetében a siker a sebész ügyessége mellett 5 azon múlik, hogy az új szervet kapott páciens immunválaszát hatásosan el tudják nyomni. A vizsgálatoknak alávetett vegyületek- immunszupresszív hatásának kimutatására in vivo teszteket is kidolgoztak. A szubsztituált anilinobenzoxazolok 10 immunszupresszív hatását egereken (Swiss mice) mutatjuk ki. Az új vegyületek az egereknél az intraperitoneálisan beléjük injekciózott, birkából származó vörösvérsejtekkel szemben fellépő antitest-képződést elnyomják. 15 Az immunválasz-hatás meghatározására a Nathan és társai által kidolgozott eljárást [Nathan, H. C, Bieber, S., Elion, G. B. és Hitchings, G. H.: Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 107, 796 (1961)] módosított formában alkalmaztuk. 20 g súlyú egerek 20 (Swiss mice) csoportjait birkából vett vörösvérsejtek (kb. 5 • 107 sejt/egér) 1 :80 standardizált szuszpenziójának 0,2 ml mennyiségével intraperitoneálisan injekcióztuk. 72, 48 és 24 órával a vörösvérsejtek beinjekciózása előtt azonos módon 25 injekcióztuk be a vizsgálandó vegyületeket. 8 nappal a vörösvérsejt antigén injekciók beadása után az egerekből szívpunkcióval vért vettünk és öt-öt egérből álló csoportok szérumait egyesítettük. Az antitest meghatározásokat az egyesített szérű- 30 mokból végeztük véragglutinációs vizsgálattal és összehasonlításokat tettünk a kezelt és kontrollállatok között. Az eredményeket úgy adjuk meg, hogy mennyi a szer minimális szintje (mg/kg • 3), amely szükséges ahhoz, hogy a véragglutinációs 35 titerre a kontroll titerrel összehasonlítva négyszeres vagy ennél többszörös szupresszív hatást fejtsen ki. A vizsgálandó vegyületeket „Emulphor"-ban, ebben a védjegyzétt felületaktív anyagban oldjuk vagy szuszpendáljuk, amely intraperitoneális injek- 40 dókhoz alkalmas polietoxilezett növényi olaj. Az alábbi 1. táblázat néhány szubsztituált 2-anilinobenzoxazol immunszupresszív hatását szemlélteti. A számok a vizsgálandó vegyület mg/kg testsúly mennyiségét jelentik, mindegyiket három 45 alkalommal beadva (mg/kg • 3). 1. táblázat 1. táblázat folytatása Vegyület neve Mg/kg x 3,4-szeres vagy többszörös szupresszív hatást fejt ki véragglutinációs titernél 2-[2-(trifluormetil)-anilino]-benzoxazol 100 2-[3-(trifluormetil)-anilino]-benzoxazol 1,6 2-(3,4-diklóranilino)-benzoxazol 3,1 2-[N-benzil-3-(trifluormetil> -anilinoj-benzoxazol > 25 2-[4-klór-3-(trifluormetil>N-(n-butil)-anilino] benzoxazol 12,5 2-[4-klór-3-(trifluormetil> -anilinoj-benzoxazol 100 2-[4-bróm-3-(trifluormetil)-anilinoj-benzoxazol 0,4 2-[2-fluor-5-(trifluormetil> -anilinoj-benzoxazol 12,5 l-[4-fluor-3-(trifluormetil> -anilinoj-benzoxazol 12,5 2-[4-bróm-2-(trifluormetil)-anilinoj-benzoxazol 100 2-[4-klór-3-(trifluormetil)-N-metilanilinoj-benzoxazol 25 2-(3-etoxikarbonilanilino)-benzoxazol 25 2-(4-etoxikarbonilanilino)-benzoxazol 25 2-(2,4-difluoranilino)-benzoxazol 50 2-[4-(trifluormetil)-anilino]-benzoxazol 50 Szubsztituált 2-anilinobenzoxazolok immunszupresszív hatása 50 2-[3,5-di-(trifluormetil>anilinoJ-benzoxazol 12,5 Vegyület neve Mg/kg x 3,4-szeres vagy 55 többszörös szupresszív hatást fejt ki véragglutinációs titernél 2-(2,4-diklóranilino)-benzöxazol 12,5 2-(2,5-diklóranilino)-benzoxazol 100 2-[4-klór-3-(trifluormetil> -anilinoj-benzoxazol 0,8 60 65 2-[2-(trifluormetil)-5-nitroanilino ]-benzoxazol 2-(4-fenilanilino)-benzoxazol 2-(N-benzilanilino)-benzoxazol 2-{4-klór-3-(trifluormetil)-N-benzilanilinoj-benzoxazol 2-[4-klór-3-(trifluormetil>N-(karboximetil)-anilinoj-benzoxazol 25 25 25 100 12,5