167116. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anilinobenzoxazol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó immunszupresszív és fogamzásgátló készítmények előállítására
3 167116 4 2-(3,4-diklóranilino)-benzoxazol, 2-(2,5-diklóranilino)-benzoxazol, 2-(2,3-diklóranilino)-benzoxazol, 2-(2,5-difluoranilino)-benzoxazol, 2-[2-bróm-5-(trifluormetü)-anilino]--benzoxazol, 2-[4-bróm-2-(trifluormetil)-anilino]-benzoxazol, 2-[4-klór-2-(trifluormetil)-anilino]-benzoxazol, 2-[4-fluor-2-(trifluormetil)-anilino]-benzoxazol, 2-[N-benzü-3-(trifluormetü)-anilino]-benzoxazol, 2-[3-(trifluormetil)-N-metilanilino]-benzoxazol, 2-[N-(n-butil)-3-(trifluormetil)-anilino]-benzoxazol, 2-[4-klór-3-(trifluormetil)-N-metilanilino]--benzoxazol, 2-[N-benzil-4-klór-3-(trifluormetü)-aiülino]-benzoxazol, 2-[4-(trifluormetü)-2-nitroanilino]--benzoxazol, 2-[4-bróm-3-(trifluormetil)-anilino]-benzoxazol, 2-[5-(trifluormetil)-2-metilanilino]-benzoxazol. Kiváltképpen előnyösek a következő vegyületek: 2-(2,4-diklóranilino)-benzoxazol, 2-[4-bróm-3-(trifluormetil)-anilino]-benzoxazol, 2-[4-klór-3-(trifluormetil)-anilino]-benzoxazol, 2-[4-fluor-3-(trifluormetil)-anilino]--benzoxazol, 2-[N-(n-butü)-4-klór-3-(trifluormetil> -anilino]-benzoxazol, 2-[N-karboximetil-4-klór-3-(trifiuormetil)--anilino]-benzoxazol, 2-(2,4-difluoranilino)-benzoxazol, 2-[4-(trifluormetil)-anilino]-benzoxazol, 2-[3,5-di-(trifluormetil)-anilino]-benzoxazol, 2-(4-fenilanilino)-benzoxazol, 2-[2-(trifluormetil)-5-nitroanilino]-benzoxazol, 2-(N-benzilanilino)-benzoxazol, 2-(3-karbetoxianilino)-benzoxazol, 2-[2-fluor-5-(trifluormetil)-anilino]-benzoxazol, 2-[4-klór-3-(trifluormetil)-N-(3-dimetil--amino-n-propil)-anilino ]-benzoxazol, 2-[N-karbanilino-4-klór-3-(trifluormetil)-anilino]-benzoxazol. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az Rl9 R 2 , R-3, R4 és X szubsztituensek hidrogént jelentenek, egylépéses szintézissel előállíthatók, kiindulási anyagként 2-klór-benzoxazolt használva. A 2-klór-benzoxazolt a szubsztituált anilinnel reagáltatjuk, ahol az anilin fenilgyűrűjén a végterméknek megfelelő szubsztituensek foglalnak helyet. A reakciót úgy végezzük, hogy a 2-klór-benzoxazolt megfelelő oldószerben oldjuk és ehhez az oldathoz csepegtetjük a szükséges szubsztituált anilinnek valamely alkalmas oldószerrel készített 5 oldatát. Ezután a reakciókeveréket gőzfürdőn, visszafolyatással melegítjük 16 órán át, vagy addig, amíg szilárd csapadék képződik. Ekkor a reakciókeverékhez vizet adunk és az oldószert az elegyből desztillációval eltávolítjuk. A visszamaradó vizes 10 diszperziót szűrjük és a szűrőlepényt megfelelő oldószerrendszerből átkristályosítva kapjuk az előállítani kívánt 2-(szubsztituált anilino)-benzoxazolt. Azt találtuk, hogy az (I) képletű vegyületek 15 előállításához igen alkalmas oldószer a tetrahidrofurán, amelyben a reakció nagyon jól kivitelezhető. Más megfelelő oldószerek még az aceton, dioxán, benzol, díetiléter és etilacetát. Areakció kivitelezéséhez célszerűen olyan oldószert használunk, 20 amelyben mindkét vegyület oldódik. Szükséges továbbá, hogy az alkalmazott oldószerben a végtermék ne oldódjék. A nyers reakcióterméket a vizes közegből kiszűrve, azt a szokásos módon vákuumban meg-25 szárítjuk, majd megfelelő oldószerben, például benzolban feloldjuk. Az átkristályosításhoz alkalmas más oldószerek még az aceton, metanol és hasonlók. A nyers reakciótermék oldásához használt oldószert felmelegítjük, hogy az oldószernek a 30 termék terjes oldódásához szükséges mennyiségét a lehető legkeyesebbre csökkentsük és az előállítani kívánt 2-(szubsztituált anilino)-benzoxazol kristályosodásának elősegítésére megfelelő mennyiségű hexánt, vizet vagy más kicsapószert adunk az 35 oldathoz. A kristályosítást előre meg nem határozott mennyiségű kicsapószerrel végezzük, a szükséges mennyiség az oldat opálosodásának megfigyelésével állapítható meg. A csapadékot ezután kiszűrjük. 40 A szubsztituált anilinobenzoxazolok szintéziséhez használatos 2-klór-benzoxazol kereskedelmi termék. Areakció kivitelezéséhez alkalmas szubsztituált anilinek közül sok ugyancsak kapható a kereskedelemben. Az(I) általános képletű vegyü-45 leUk szintéziséhez használt szubsztituált anilinek közül azok, amelyek a kereskedelemben nem kaphatók, a szakember számára ismert módszerekkel előállíthatók. Azoknak az (I) képletű vegyületeknek az elő-50 áBítását, amelyekben az Rl5 R 2 , R 3 , R 4 és X szubsztituensek jelentése hidrogén, az 1. és 2. példa szemlélteti. 55 1. példa 2-[4-bróm-3-(trifluormetil)-anilino]-benzoxazol 15,4 g (0,1 mól) 2-klór-benzoxazolt 250 ml tetrahidrofuránban oldunk és ehhez az oldathoz erélyes keverés közben 100 ml tetrahidrofuránban oldott 24,0 g (0,1 mól) 4-bróm-3-(trifluormetil>anilint csepegtetünk, majd a reakciókeveréket 16 órán , át gőzfürdőn, visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük. Ezt követően a reakciókeveréket 2
