167105. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,7-dihidroi-1-(3,4,5-trimetoxi-benzil)- 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin előállítására
167105 3 4 viszonylag alacsony hozam, amelyek komolyan veszélyeztetik a gazdaságos nagyipari megvalósítást. A 2 118 139 sz. francia és a 7 117 290sz. holland szabadalmi bejelentések szerint 6-hidroxi-1 -(szubsztituált-benzfl)-l,2,3,4-tetrahidroizokinoli- 5 nok előállítását a Tetrahedron Suppl. 8 Part 1. 129-34 oldalakon leírtakhoz hasonlóan végzik, azaz a béta-(3,4-dihidroxi-fenil)-etilamin-hidroklorid helyett a béta-(3-hidroxi-fenil)-etilamin hidrokloridot reagáltatják a megfelelő nátrium-3-(szubszti- 10 tuált-fenil)-glicidáttal kb. 4 súly/térfogat %-os vizes-savas közegben szobahőmérsékleten és 110-140 óra alatt 24-38%-os kitermeléssel kapják a megfelelő 6-hidroxi-l-(szubsztituált-benzil)-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolinokat a vizes reakcióelegy bepárlása 15 után. Az utoljára említett eljárás egy változatát találjuk a 72 14229 sz. japán szabadalmi leírásban, amely szerint az előbbi anyagok kb. 2%-os vizes oldatában (d-borkősavval biztosítva a savas köze- 20 get) 40 C°-on 90 óra reakcióidő után 20%-os kitermeléssel lehet eljutni az 1,6,7-dihidroxi-l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-d-tartaráthoz. A Tetrahedron Suppl. 8 Part 1. 129-34 25 oldalán, illetve a 1 620 567 sz. NSZK-beli szabadalmi leírásban található, előbbiekben említett eljárást alapos kritikai értékelésnek vetettük alá, és a részfolyamatok kielemzése után alapvető változtatásokkal a hozamot 50% fölé emeltük 30 úgy, hogy lényegesen töményebb oldatban dolgozva — a vizes oldat bepárlásának kiküszöbölésével — kb. 7 óra reakcióidő mellett tisztább terméket nyerünk. Eljárásunk alapja az a felismerés, hogy az 35 1. ábrán feltüntetett folyamat meghatározó lépéséhez szükséges (3,4,5-trimetoxi-fenil)-acetaldehid mindenkor kis koncentrációban és optimális pH-n legyen jelen. [A korábbi eljárásoknál a (III) képletű vegyületet vízben oldották és az így 40 kapott oldathoz egyszerre adták a béta-(3,4-dihidroxi-fenil)-etil-amin vizes-savas oldatát - miközben minden bizonnyal nem kívánatos mellékreakciók léptek fel -, majd a reakcióelegy pH-ját 2,2-2,5 pH értékre állították.] 45 Eljárásunkban azért, hogy a (III) képletű vegyület nem kívánatos mellékreakcióit elkerüljük, Ill-t kis részletekben, szilárd állapotban adagoljuk erős keverés közben a béta-(3,4-dihidroxi-fenil)-etilamin-hidrobromid tömény vizes-ecetsavas-só- 50 savas oldatához. Ezáltal elértük azt, hogy az adagolás folyamán a képződő (3,4,5-trimetoxi-fenil)-acetaldehid lokálisan nagy amin koncentráció miatt a béta-(3,4-dihidroxi-fenil)-etil-aminnal azonnal reagál és a mel- 55 lékreakciók ezáltal háttérbe szorulnak. Önmagában is meglepő az a felismerésünk, hogy a legjobb hozamot pH=l-en lehet elérni, amit a III. vegyület beadagolása után szükség szerint 20%-os sósav oldattal vagy szilárd nátrium- 60 hidrokarbonáttal biztosítunk. (Az így kapott oldat 20-30%-os, míg a korábbi, ismertetett eljárásoknál 2-3%-os volt.) Közismert, hogy aldehid és amin kondenzáltatása vizes közegben pH = 5-6-on az optimális (Szántay: Elméleti Szerves Kémia, 239. 65 oldal, Műszaki Könyvkiadó, 1971), mivel erősebben savas közegben az amin protonálódik és emiatt nukleofil ereje csökken, minek következtében a Schiff-bázis kialakulásának sebessége lecsökken, ill. egyes esetekben meg is szűnik. Ezt támasztja alá Schöpf és Salzer _[ Annalen 544, 1, 1940 vagy Organic Reactions "6, 170. oldal 2. ábra (1951)] kísérlete is, akik a béta-(3,4-dihidroxi-fenil)-etilanúnt homopiperonállal reagáltatták és azt tapasztalták, hogy vizes közegben pH = 7-en 13 perc alatt, pH = 5-ön 4,5 óra alatt és pH = 3-an 5 nap alatt értek el 30%-os átalakulást, azaz a pH csökkenésével rohamosan csökkent a reakció sebessége is. A továbbiakban a pH = l-re állított oldatot 2 órát szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az oldat hőmérsékletét 70-80 C°-ra emeljük és további 5 órát ezen a hőfokon kevertetjük. A reakció befejezéséül az elegyet forrásig melegítjük, majd élesre szűrjük és hűtés után a kivált I. vegyület sósavsóját kiszűrjük. A felsorolt műveletek és paraméterek összességének betartásával végül is 52-55%-os hozammal nyerjük L-t, mely minőségileg tisztább mint az ismertetett (Tetrahedron Suppl. 8 Port 1 129-34, 1 620 567 számú NSZK-beli szabadalmi leírás eljárások szerint készített nyers termék. Bármelyik művelet vagy paraméter megváltoztatásával a termelés számottevően csökken, így pl. III. beadagolási idejének csökkentése vagy a pH 1-től való eltérése (akár savasabb, akár bázikusabb pH érték felé) I. hozamát 40%- alá csökkentheti. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Példa 1. 64,38 g (0,273 mól) béta-(3,4-dihidroxi>feniletilamin-hidrogénbromid-sót 250 ml vízben oldunk. Az oldathoz 49,5 ml 20%-os sósavoldatot és 125 ml 96%-os ecetsavat adunk, majd erős keverés közben 20-25 perc alatt kis részletekben 69,08 g (0,250 mól) szilárd Na-3-(3,4,5-trimetoxifeniD-glicidátot adagolunk az oldathoz. Az adagolás végén a pH-t ellenőrizzük, és szükség esetén 1-2 csepp 20%-os sósavoldattal vagy néhány tizedgramm szilárd NaHC03 -tal pH = l-re állítjuk. Ezután 2 órán át szobahőfokon, majd 5 órán át vízfürdőn, 70-80 C°-on kevertetjük az oldatot. A reakció végén a reakcióelegyet 95-100°-ig melegítjük, és a néhány tizedgrammnyi oldhatatlan mellékterméket kiszűrjük. A narancssárga színű élesre szűrt oldatot hűtjük, megindítjuk a kristályosodást. A kapott kristályokat 20 ml vízzel, majd 50 ml acetonnal mossuk, levegőn, majd vákuum-szárítószekrényben 80°-on súlyállandóig szárítjuk. 52,3 g (54,8%) 223-4 C°-on olvadó fehér kristályos l-(3',4,5-trimetoxibenzil)-6,7-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidrokloridot kapunk. 2
