167089. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-diamino-1,4-dihidropiridin-származékok előállítására
7 167089 8 számítva körülbelül 0,001-2 mg/kg, előnyösen 0,005-10 mg/kg napi adagban adjuk be, orális alkalmazás esetén körülbelül 0,1-20 mg/kg, előnyösen 0,5-10 mg/kg napi adaggal érünk el kedvező eredményeket. Adott esetben azonban szükségesnek mutatkozhat eltérni a fent említett adagolási mennyiségektől, a kísérleti állat, illetve kezelendő egyén testsúlyától, az alkalmazás módjától, továbbá a kezelt állat vagy egyén gyógyszer iránti egyéni érzékenységétől, a készítmény fajtájától, valamint a beadás időpontjától vagy gyakoriságától függő mértékben. így egyes esetekben a fent megadottnál kisebb mennyiség is elegendő lehet, míg más esetekben előfordulhat, hogy túl kell lépni a fent megadott felső adagolási határt. Nagyobb hatóanyag-mennyiségek alkalmazása esetén előnyös lehet, ha a hatóanyag-mennyiséget a nap folyamán több részletre osztva adjuk be. Az embergyógyászati felhasználás esetén a fent megadottakkal egyező adagolás ajánlható. A találmány szerint előállított új hatóanyagoknak a koszorúérre gyakorolt hatását az ismert dipiridamol - 2,6-bisz-[bisz-Q3-hidroxietil)-amino]-4,8-dipiperidino-pirimido[5,4-d]pirimidin - hatóanyaggal összehasonlítva vizsgáltuk, összehasonlítási alapként a dipiridamol oly mennyiségét alkalmaztuk, amely 0,3 mg/kg intravénás adagban a coronaria-sinus oxigén-telítődését átlagosan 23%-kal növeli, 0,4 mg/kg intravénás adag esetében e növelés 34%, a kezdeti érték pedig 1-2 óra alatt áll helyre. A kapott kísérleti eredményeket az alábbi I. táblázatban foglaltuk össze: I. Táblázat Az 02 -teli- A kezdeti Hatóanyag Adag i. v. tődés nőve- érték példa sz. mg/kg kedése, helyre-02 % állása, óra 2. 0,3 26 2 3. 0,2 26 2 A koszorúéne gyakorolt hatást narkotizált, szív-katéteres korcs kutyákon határoztuk meg, a coronaria-sinus oxigén-telítődése megnövekedésének mérése útján. A találmány szerint előállított új vegyületek vérnyomásra gyakorolt hatását, valamint toxikusságát az alábbi II. táblázatban adjuk meg, a táblázat első oszlopában megadott példák szerint előállított vegyületek esetében. A táblázatban a második oszlopban megadott adag-mennyiségek a nagy vérnyomású patkányon legalább 15 mmHg vérnyomás-csökkenést előidéző mennyiséget mutatják. II. Táblázat Hatóanyag Vérnyomás-csökkenés nagy példa sz. vérnyomású patkányon, mg/kg, p. o. 2. 1,0 felett 3. 1,0 felett 10 4. 0,3 felett 5. 10,0 felett 6. 10,0 felett IS Az új vegyületek előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik. Megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból nincsen ezekre a konkrét példákra korlátozva. 20 1. példa A (VI) képletű vegyület előállítása 25 5,3 g benzaldehid és 13,0g amidino-ecetsav-etilészter 150 ml etanollal készített oldatát 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Hy módon a (VI) képletű 2,6-diamino-4-fenil-3,5--dikarbetoxi-l,4-dihidropiridint kapjuk, amely izo-30 propanolból kristályosítva 139C-on olvad. Hozam: az elméleti mennyiség 59%-a. 2. példa 35 A (VII) képletű vegyület előállítása 7,6 g 2-nitro-benzaldehid és 13,0 g amidino-ecetsav-etilészter 150 ml etanollal készített oldatát 40 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, így a (VII) képletű 2,6-diamino-4 (2'-nitro-fenil)-3,5-dikarbetoxi-l ,4-dihidropiridint kapjuk, amely etanolból kristályosítva 142 C°-on olvad. Hozam: 56%. 3. példa A (VIII) képletű vegyület előállítása 50 15,1 g 3-nitro-benzaldehid és 26,0 g amidino-ecetsav-etilészter 250 ml etanollal készített oldatát 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, így a (VIII) képletű 2,6-diamino-4-(3'-55 -nitro-fenil)-3,5-dikarbetoxi-l,4-dihidropiridint kapjuk, amely etanolból kristályosítva 175-176 C°-on olvad. Hozam: 63%. 60 4. példa A (IX) képletű vegyület előállítása 6,5 g 3-cián-benzaldehid és 13,0 g amidino-ecet-65 sav-etilészter 150 ml etanollal készített oldatát 4
