167089. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-diamino-1,4-dihidropiridin-származékok előállítására

5 167089 6 ter, alfa-piridil-metilidén-ciánecetsav-etilészter, 2-furfurilidén-ciánecetsav-etilészter. Hígítószerként gyakorlatban valamennyi, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószer tekintetbe jöhet, előnyösen alkoholok, mint metanol, etanol, izopropanol, vagy terc-butanol, éterek, mint dioxán vagy dietiléter, továbbá piridin, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid és acetonitril alkalmazhatók. A (III) általános képletű amidinok vagy szabad állapotban, vagy savaddíciós sóik, például hidrohalogenidjeik alakjában kerülhetnek felhasználásra. Ásókból a vegyületet „in situ" szabadíthatjuk fel bázisos szerek, például alkáli-alkoholátok segítségével. A reakcióelegy hőmérséklete viszonylag széles határok között változtatható. Általában 20 C° és 250 C° közötti, előnyösen az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten dolgozunk. A reakciót akár légköri, akár megnövelt nyomáson lefolytathatjuk, általában légköri nyomáson dolgozunk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitele során 1 mól aldehidhez körülbelül 1-2 mól amidint adunk. Az a) eljárás-változat esetében előnyösen 2 mól, a b) eljárás-változat esetében előnyösen 1 mól amidint alkalmazunk a reakcióhoz. A találmány szerinti eljárással előállrtfiató új vegyületek gyógyszerként kerülhetnek felhasználásra. Ezek a szerek széles és sokoldalú farmakológiai hatás-spektrumot mutatnak. Állatkísérletekben az alábbi főhatásokat mutattuk ki: 1. E vegyületek parenterális, orális vagy perlingvális beadás esetén határozott és tartós koszorúér-tágulást idéznek elő. A koszorúérre gyakorolt ilyen hatást a nitritéhez hasonló, a szívet tehermentesítő hatás egyidejű fellépése fokozza. Ezek a hatások az energia-megtakarítás irányában befolyásolják, illetőleg a módosítják a szív anyagcseréjét. 2. E vegyületek normoton és hipertóniás állatok vérnyomását csökkentik, így e hatásuk alapján antihipertenzív gyógyszerekként alkalmazhatók. 3. A szív ingerképző és izgalomvezető rendszerének ingerelhetőségét csökkentik, így terápiás adagok alkalmazásával egy jól kimutatható antifibrillációs hatás érhető el. 4. A véredény-rendszer sima izomrostjainak tónusát e vegyületek erősen csökkentik. Ez a véredény-spazmolitikus hatás az egész ér-rendszerben felléphet, vagy pedig többé-kevésbé izoláltan jelentkezhet meghatározott ér-tartományokban, például a központi idegrendszer körzetében. 5. A vegyületek erős izom-spazmolitikus hatásúak, ez a hatás a gyomor, béltraktus urogenitális traktus és a légzőrendszer sima izomrostjain mutatkozik. 6. A vegyületek befolyásolják a vér koleszterin illetőleg lipoid-színtjét. A találmány szerinti eljárással előállítható új hatóanyagok ismert módszerekkel alakíthatók a szokásos gyógyszerkészítményekké, ° mint tablettákká, kapszulákká, drazsékká, pirulákká, szemcsézett készítményekké, aeroszolokká, szirupokká, emulziókká, szuszpenziókká vagy oldatokká, az 5 ilyen készítményeket a hatóanyaggal szemben közömbös, nem-toxikus, gyógyszerészeti colokra alkalmas vivőanyagok vagy oldószerek felhasználásával állítjuk elő. E készítményekben a terápiás hatású vegyületet célszerűen 0,5 súly% és 90 súly% 10 közötti mennyiségi arányban, vagyis olyan mennyiségekben alkalmazzuk, amelyek lehetővé teszik a kívánt adagolás biztosítását. A gyógyszerkészítmények előállítása, például oly módon történik, hogy a hatóanyagot az 15 oldószerrel és/vagy viyőányagokkal hígítjuk, adott esetben emulgeálószerek és/vagy diszpergálószerek hozzáadásával, amennyiben hígítószerként vizet alkalmazunk, akkor segédoldószerként szerves oldószereket is adhatunk adott esetben a készítmé-20 nyékhez. A gyógyszerkészítmények előállításához felhasználható segédanyagok példáiként a következőket említhetjük: víz, nem-toxikus szerves ol-25 dószerek, mint paraffinok, például ásványolaj-frakciók, növényi olajok, például földidió-olaj vagy szezámolaj, alkoholok, például etilalkohol vagy glicerin, glikolok, például propilén-glikol vagy polietilén-glikol, szilárd vivőanyagok mint ter-30 mészetes kőzet-őrlemények, például kaolin, timföld, talkum vagy kréta, szintetikus kőzet-őrlemények, például nagydiszperzitású kovasav vagy szilikátok, cukrok, például nyerscukor, tejcukor vagy szőlőcukor, emulgeálószerek, mint nem-ionos 35 vagy anionos emulgeátorok, például polioxietilén-zsírsavészterek, polioxietilén-zsíralkohol-éterek vagy alkil-szulfonátok, diszpergálószerek, például lignin, szulfitszennylúgok, metil-cellulóz, keményítő vagy polivinil-pirrolidon, továbbá simítószerek például 40 magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav, nátrium-szulfát és nátrium-lauril-szulfát. Az ilyen gyógyszerkészítmények gyógyászati alkalmazása a szokásos módokon, előnyösen orális 45 vagy parenterális, különösen perlingvális vagy intravénás beadás útján történhet. Orális alkalmazás esetén a tabletták az említett vivőanyagokon kívül természetesen tartalmazhatnak adalékanyagokat, mint nátriumKátrátot, kalcium-karbonátot vagy di-50 kalcium-foszfátot és különféle egyéb segédanyagokat, mint keményítőt, előnyösen burgonyakeményítőt, zselatin és hasonlókat is. Tartalmazhatnak továbbá simítószereket, mint magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot vagy talkumot 55 is, a tablettázás megkönnyítés céljából. Vizes szuszpenziók és/vagy orális alkalmazásra szolgáló elixírek esetében a hatóanyaghoz az említett segédanyagokon kívül különféle, ilyen céí^ alkalmas ízjavító vagy színező adalékokat is' ad-60 hatunk. Parenterális alkalmazásra szolgáló készítmények esetében a hatóanyagok ilyen célra alkalmas folyékony vivőanyagokkal készített oldatait alkalmazzuk. Általában előnyösnek bizonyult, ha intravénás 65 alkalmazás esetén a hatóanyagot 1 kg testsúlyra 3