166962. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzilamin- vegyületek előállítására
5 166962 6 (B) általános képletű vegyületeket éterezéssel vagy észterezéssel X helyén rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkoxi-metoxi- vagy rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó származékaikká, az X helyén rövidszénláncú alkoxi-metoxi-csoportot tartalmazó (A) vagy (B) általános képletű vegyületeket hidrolízissel X helyén hidroxil-csoportot tartalmazó származékaikká, az R2 helyén N-benzil-N-metil-amino-csoportot tartalmazó (A) vagy (B) általános képletű vegyületeket hidrogenolízissel R2 helyén metilamino-csoportot tartalmazó származékaikká, az R2 helyén N-(rövidszénláncú)-alkil-N-metilamino-csoportot tartalmazó (A) vagy (B) általános képletű vegyületeket persavas (például m-klór-perbenzoesavas) kezeléssel R2 helyén N-oxo-N-(rövidszénláncú)-alkil-N-metilamino-csoportot tartalmazó származékaikká, az R2 helyén metilaminocsoportot tartalmazó (A) vagy (B) általános képletű vegyületeket rövidszénláncú alk-2-enil-halogenidekkel alkilezve R2 helyén N-(rövidszénláncú)-alkenil-N-metilamino-csoportot tartalmazó származékaikká, vagy az R2 helyén metilamino-csoportot tartalmazó (A) vagy (B) általános képletű vegyületeket alkilezéssel R2 helyén N-(rövidszénláncú)-alkil-N-metilamino-, N-cikloalkilmetil-N-metilaminovagy N-fenil-(rövidszénláncú)-alkil-N-metilamino-csoportot tartalmazó származékaikká alakíthatjuk. Az utóbbi esetben az alkilezést például úgy végezhetjük, hogy a metilamino-vegyületeket a megfelelő reagensekkel acilezzük, majd a karbonil-csoportot —CH2 csoporttá redukáljuk. Az R3 helyén metil-csoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (C) általános képletű kiindulási anyagokat metil-Grignard-reagenssel reagáltatjuk. Az (A) vagy (B) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóinak előállítása során a szabad bázisokat ismert módon a megfelelő gyógyászatilag alkalmazható savakkal reagáltatjuk. A továbbiakban a találmány szerinti eljárást az (1) és (2) reakcióvázlatra hivatkozva ismertetjük. Az (1) reakcióvázlaton a cisz-2-(a-dimetilamino-m-metoxi-benzil)-ciklohexanol, míg a (2) reakcióvázlaton az epi-cisz-2-(a-dimetilamino-m-metoxi-benzil)-ciklohexanol előállítását tüntettük fel. A következőkben először az (1) reakcióvázlaton feltüntetett eljárást ismertetjük. . A kiindulási anyagként felhasznált (I) képletű cikloalkanonok és (II) képletű benzaldehidek ismert vegyületek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő [v. ö. Edwards és munkatársai: J. Chem. Soc. (c) 411 (1967)]. Az (I) és (II) képletű vegyületek vizes bázis, például káliumhidroxid-oldat jelenlétében végrehajtott reakciója során a megfelelő (III) képletű helyettesített benzálcikloalkanon képződik. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező, azonban a hozam növelése érdekében a kondenzációt rendszerint forralás közben, nitrogénatmoszférában hajtjuk végre. A (III) képletű terméket ismert módszerekkel különíthetjük el a reakcióelegyből, például úgy, hogy az elegyet szerves oldószerrel - így dietiléterrel — extraháljuk, a szerves oldatot mossuk, szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. Az olajos maradék formájában kapott (III) képletű benzálcikloalkanont ezután közömbös oldószerben, például dietiléterben a megfelelő aminvegyülettel reagáltatva (IV) képletű benzilcikloalkanonná alakítjuk. A 5 reakciót rendszerint szobahőmérsékleten, nyomásálló reakcióedényben végezzük. Az amin-vegyületet célszerűen fölöslegben alkalmazzuk. A (IV) képletű vegyületet a szükséges reakcióidő eltelte után elkülönítjük, vagy magában a reakcióelegyben rea-10 gáltatjuk tovább. A következő reakciólépésben az elkülönített (IV) képletű vegyületet vagy a (IV) képletű vegyületet tartalmazó reakcióelegyet a megfelelő redukálószer, például lítium-alurníniumhidrid, nátrium- vagy kálium-bórhidrid, lítium-alu-15 mínium-trimetoxi-hidrid vagy diborán közömbös szerves oldószerrel, például dietiléterrel készített szuszpenziójához adjuk, és a reakcióelegyet néhány órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az így képződött (V) képletű benzilcikloalkanol-vegyületet 20 ismert módszerekkel elkülönítjük. Az elkülönítést például úgy végezzük, hogy a reakcióelegyhez híg vizes bázist, előnyösen 3%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, a szerves fázist elválasztjuk a szilárd anyagoktól és a vizes fázistól, híg ásványi 25 savval, például híg sósavoldattal extraháljuk, a savas-vizes oldatot lúgos szerves oldószerrel, például lúgos éterrel extraháljuk, a szerves oldatot mossuk, szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A termék rendszerint olajos maradék formájában képződik és 30 két epimerből áll, amelyeket ismert módon elkülöníthetünk egymástól. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek - a (Bl) általános képleten feltüntetett módon — három aszimmetrikus szénatomot tartal-35 máznak, és elméletileg nyolc optikailag aktív izomer, illetve négy racemát formájában képződhetnek. A fent ismertetett eljárás során azonban nem alakul ki mind a négy racemát, hanem a redukciós lépés után csak két racemát elegyéhez 40 jutunk. A (IV) képletű aminoketonok két aszimmetriacentrumot tartalmaznak, így elméletileg két racemát formájában létezhetnek. Abban az esetben azonban, ha az aminoketonokat csak viszonylag rövid ideig — például legföljebb 3 napig — tartjuk 45 képződési reakcióelegyeikben, csak egyetlen racemát alakul ki. A karbonil-csoport redukciója során új aszimmetriacentrum képződik, és így két epimer race máthoz, nevezetesen a HAH B cisz- és a HA H B transz-racemáthoz jutunk. E vegyületek szer-50 kezetét a (B2) és (B3) általános képlet mutatja be. A „cisz" megjelölés olyan vegyületekre vonatkozik, amelyekben az A-val és B-vel jelölt hidrogénatomot egymáshoz képest cisz-helyzetben helyezkednek el. 55 A fenti eljárásban kapott cisz- és transz-epimerek ismert módszerekkel, például frakcionált kristályosítással vagy előnyösen kromatográfiás úton különíthetők el egymástól. Az izomerek elkülönítését előnyösen kromatográfiás úton végez-60 zük, adszorbensként Woelm alumíniumoxidot (például III. aktivitási fokú semleges terméket) alkalmazunk 1 :1 arányú benzol-hexán oldószer-rendszerben. Eluáló oldószerként például benzol-hexán elegyet, majd benzol-éter elegyet, vagy benzoics hexán elegyet, tiszta benzolt és végül benzol-éter 3
