166962. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzilamin- vegyületek előállítására
7 166962 8 elegyet használhatunk. Az oszlopot először a transz-izomer hagyja el (ezt az izomert általában az első oldószer-eleggyel oldjuk le), ezt követi a cisz-izomer a második oldószer-elegyben. Eljárhatunk úgy is, hogy adszorbensként Woelm alumíniumoxid-oszlopot használunk kloroformban, és a transz-epimer eluálását kloroformmal vagy 5—10% acetont tartalmazó kloroformmal, míg a cisz-epimer eluálását metanollal végezzük. Ebben az esetben az oszlopot először a transz-epimer hagyja el. A metanolos eluálás előtt az oszlopnak a cisz-epimer fölötti részét eltávolítjuk. A cisz-komponenst ultraibolya fénnyel tesszük láthatóvá. Az optimális kromatográfiás eljárás természetesen termékről termékre változik, az optimális műveleti körülmények kiválasztása azonban szakember számára nem jelent nehézséget. A cisz- és transz-konfigurációjú izomereket NMR-spektrumuk alapján különböztethetjük meg egymástól, a cisz-izomer NMR-spektrumában keskenyebb sáv jelenik meg. Egyes esetekben a cisz- és transz-epimerek elkülönítésére nics szükség. Azt tapasztaltuk ugyanis, hogy ha az aminoketon közbenső terméket diboránnal redukáljuk, lényegében transz-izomertől mentes tiszta cisz-izomer képződik. Az (1) reakcióvázlaton olyan (A) általános képletű vegyület előállítását mutattuk be, ahol R1 hidrogénatomot, R2 dimetilamino-csoportot, R 3 hidrogénatomot és X m-metoxi-csoportot jelent. Szakember számára nyilvánvaló, hogy az (1) reakcióvázlaton bemutatott eljárással bármilyen R helyén hidrogénatomot tartalmazó (A) általános képletű vegyület előállítható. így például az X helyén hidrogénatomot, halogénatomot, rövidszénláncú alkoxi- vagy rövidszénláncú alkoxi-metoxi -csoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületek előállítása során a megfelelően helyettesített (II) képletű benzaldehid-vegyületből indulunk ki. Az R2 helyén rövidszénláncú alkilamino-, N-(rövidszénláncú)-alkil-N-metilamino-, N-(rövidszénláncú)-alkenil-N-metilamino-, N-cikloalkilmetil-N-metilamino-, N-fenil-(rövidszénláncú)-alkil-N-metilamino-, 1-pirrolidinil- vagy 4-morfolino-csoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületek előállítása esetén a második reakciólépésben a megfelelő primer vagy szekunder amint használjuk fel. Az R2 helyén N-oxo-N-(rövidszénláncú)-alkil-N-metüamino-csóportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy az, R2 helyén N-rövidszénláncú alkil-N-metilamino-csoportot tartalmazó származékokat persawal, például m-klór-perbenzoesawal kezeljük. Az R1 helyén rövidszénláncú alkilkarbonil-csoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületek előállítása során az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó származékokat rövidszénláncú alkil-karbonsavanhidriddel vagy rövidszénláncú alkil-karbonsavkloriddal reagáltatjuk. Az X helyén rövidszénláncú alkükarboniloxi-csoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületek előállítása során az X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó származékokat reagáltatjuk a fent megadott acilezőszerekkel. Az R1 helyén metil-csoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó származékokat erős bázis, például butillítium jelenlétében metiljodiddal reagáltatjuk. Az X helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületeket továbbá az X helyén alkoximetoxi-csoportot tar-5 talmazó származékok savas hidrolízisével is előállíthatjuk. Az X helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületeket diazometánnal reagáltatva X helyén metoxi-csoportot tartalmazó származékokká, vagy bázis jelenlétében a megfelelő 10 alkilhalogenidekkel reagáltatva a megfelelő rövidszénláncú alkoxi-származékokká alakíthatjuk. Ezek az eljárások szakember számára közismertek. Az R3 helyén metil-csoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, 15 hogy a megfelelő benzilcikloalkanon-származékokat metil-Grignard-reagensekkel, például metil-magnézium-bromiddal reagáltatjuk. A reakciót a ketonok Grignard-reakciójának szokásos körülményei között végezzük, például úgy, hogy az éteres elegyet több 20 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az R3 helyén metil-csoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületeket cisz- és transz-epimerek elegye formájában kapjuk. Az egyes epimereket a fent ismerteit módon különíthetjük el. 25 Az R2 helyén rövidszénláncú alkilamino-csoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy a kondenzációs lépésben a megfelelő primer amint használjuk fel, azt tapasztaltuk azonban, hogy a primer aminokkal végre-30 hajtott reakció sztereospecifitása a szekunder aminokkal végzett reakcióénál kevésbé kedvező, azaz a második, nem kívánt izomer nagyobb mennyiségben képződik. Ezért az R2 helyén rövidszénláncú alkilamino-csoportot tartalmazó (A) általános kép-35 létű vegyületek előállítása során a kondenzációs lépésben primer amin helyett szekunder amint, vagyis benzil-rövidszénláncú alkil-amint használunk fel, majd a kapott a-(N-benzil-N-(rövidszénláncú)-alkil-amino)-benzil-cikloalkanonokat a megfelelő 40 cikloalkanol-vegyületekké redukáljuk. Az így kapott N-benzilezett származékok benzil-csoportját ezután hidrogenolízissel lehasítjuk. A hidrogenolízist előnyösen savas közegben, például ecetsav jelenlétében, katalizátor, például 10%-os palládium/csont-45 szén rendszer felhasználásával végezzük. A hidrogenolízis után a kívánt a-rövidszénláncú alkil-amino-benzil-cikloalkanolokat kapjuk. Az utóbbi vegyületeket az R2 helyén N-(rövidszénláncú)-alkil-N-metil-amino-, N-(rövidszénláncú)-alkenil-N-metil-50 -amino-, N-cikloalkil-metil-N-metil-amino- vagy N-fenil-(rövidszénláncú)-alkil-N-metil-ammo-csoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületek előállításának kiindulási anyagaiként is felhasználhatjuk. Ebben az esetben az a-(rövidszénláncú)-alkil-amino-55 -benzil-cikloalkanolokat a kívánt R2 szubsztituensnek megfelelő karbonsavhalogenidekkel (N-etil-N-metilamino-csoport kialakítása esetén ecetsavkloriddal) reagáltatjuk, és a képződött acilezett vegyületet például lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk. 60 Az R2 helyén N-rövidszénláncú alkenil-N-metilamino-csoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületek előállítása során az R2 helyén metilamino-csoportot tartalmazó származékokat rövidszénláncú alk-2-enil-halogenidekkel reagáltatjuk. Az 65 R2 helyén dimetilamino-csoportot tartalmazó (A) 4
