166962. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzilamin- vegyületek előállítására
29 166962 30 27. példa Epi-dsz-2-(a-dimetilamino-m-metoxi-benzil)-ciklohexanol-acetát 1,5 g epi-ász-2-(a-dimetüamino-m-metoxi-benzil)-ciklohexanol, 3 ml ecetsavanhidrid és 10 ml piridin elegyét rövid ideig oldat képződéséig melegítjük. Az elegyet híg nátriumhidroxid-oldatba öntjük, és az így kapott elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel kétszer mossuk, káliumkarbonát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A piridin nyomait toluollal végzett azeotrop desztillációval távolítjuk el. Színtelen, olajos terméket kapunk. IR: 1730 cm-1 . NMR (CDC13): 7 = 2,04, 2,06 [2 s, (9H)-N(CH3 )2 és -OCOCH3], 3,32 [1H, d, J=10,5cps, CHN(CH3 ) 2 ], 3,8 (3H, s, -OCH 3 ), 5,43 (1H, m, W 1/2 H 7 cps, -CH-OCOCH3) ppm. 28. példa Injekciós készítmény 1 g cisz-2-(a-dimetilamino-m-hidroxi-benzil)-ciklohexanol-hidrokloridot 50 ml 0,1 mólos foszfát-pufferoldatban (pH = 7,4) oldunk, és az oldat térfogatát desztillált vízzel 100ml-re egészítjük ki. A kapott, 10 mg/ml hatóanyagtartalmú oldatot 0,45 ß pórusátmérőjű szűrőn sterilre szűrjük, és az oldat 1 ml-es alikvotjait aszeptikus körülmények között steril ampullákba töltjük. Az ampullákat leforrasztjuk, majd felhasználásig —20 C°-on tároljuk. 29. példa Tablettás készítmény A szokásos módon az alábbi összetételű tablettás készítményeket állítjuk elő: cisz-2-(a-dimetilamino-m- 10 mg 15 mg -hidroxi-benzil)-ciklohexanol-hidroklorid laktóz 287 mg 282 mg magnéziumsztearát 3 mg 3 mg Összsúly: 300 mg 300 mg 30. példa Cisz-2-(a-dimetilamino-m-etoxi-benzil)-ciklohexanol-maleát 6,6 g (0,025 mól) cisz-2-(a-dimetilamino-m-hidroxi-benzil)-ciklohexanol és 10 g (0,072 mól) porított káliumkarbonát 30 ml meleg etanollal készített elegyébe 20 perc alatt 4,3 g (2,2 ml, 0,0275 mól) etiljodid 15 ml etanollal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 90 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd bepároljuk, és a maradékot éter és víz között megosztjuk (a vizes fázis pH-ja 11-12). Az éteres fázist vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot máeátjává alakítjuk. A termék etanol és éter elegyéből átkristályosítva 166—167 C°-on olvad. Elemzés C2 iH 3 iN0 6 képlet alapján: 5 Számított: C =64,10%, H =7,94%, N = 3,56%, Talált: C =64,19%, H =7,94%, N = 3,63%. 10 31. példa . Cisz-2-metoxi-a-(m-metoximetoxi-fenil)-N,N-dimetil-ciklohexán-metilamin-maleát és 15 a-dimetilamino-a-(cisz-2-metoxi-ciklohexil)-m-krezol-hidroklorid 5,9 g (0,02 mól) cisz-2-[a-dimetilamino-m-(metoxi-metoxi)-benzil]-ciklohexanol 100 ml tetrahidro-V furánnal készített oldatához i 2,5 ml 1,6 mólos butillítium-oldatot (azaz 0,02 mól reagenst) adunk szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, 1 óra alatt. A reakcióelegyet -70 C°-ra hűtjük, és 30 perc alatt 1,25 ml (0,02 mól) metiljodid tetra-25 hidrofurános oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 ml metanolt adunk hozzá és bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk, az oldatot vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szá-30 rítjuk és bepároljuk. A kapott 4,0 g terméket alumíniumoxid-oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként diklórmetánt használunk. 1,0 g tisztított terméket maleátjává alakítunk. A kapott cisz-2-metoxi-a-[m-(metoxi-metoxi)-fenil]-N,N-35 -dimetil-ciklohexán-metilamin-maleát 112-115 C° -on olvad. NMR (CDC13): r = 3,0 (3H, s, -OCH3 ), 4,45 [1H, d, J=10,5 cps, CHN(CH3 ) 2 ] ppm. Elemzés C22 H 33 N0 7 képlet alapján: 40 Számított: C =62,39%, H=7,85%, N = 3,30%, Talált: C =62,47%, H =7,92%, N = 3,29%. 45 A szabad bázis tetrahidrofurános oldatához híg sósavoldatot adunk. a-Dimetilamino-a-(cisz-2-metoxi-ciklohexil)-m-krezol-hidrokloridot kapunk, op.: 227-228 C° (etanol és éter elegyéből átkristályosítva). 50 Elemzés Q 6 H 26 N0 2 Q-1/4 H 2 0 képlet alapján: Számított: C =63,15%, H = 8,83%, N = 4,60%, Q =11,65%, Talált: C = 63,25%, H = 9,17%, N = 4,25%, Q =11,53%. 32. példa D-cisz-2-(a-dimetilamino-benzil)-ciklohexanol és L-cisz- 2-(a-dimetilamino-benzil)-60 -ciklohexanol 38,16 g (0,167 mól) cisz-2-(a-dimetilamino-benzil)-ciklohexanol és 22,8 g (0,17 mól) Lmalonsav 200 ml metanollal készített meleg oldatát 600 ml 65 éterrel hígítjuk, és a kristályos csapadékot az 15
