166962. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzilamin- vegyületek előállítására
3 166962 4 R2 jelentése rövidszénláncú alkilamino-, N-(rövidszénláncú)-alkil-N-metilamino-, N-fenil-(rövidszénláncú)-alkil-N-metilamino-, 1-pirrolidinil-, 4-morfolino-, N-(rövidszénláncú)-alkenil-N-metilamino-, N-cikloalkilmetil-N-metilamino- vagy N - o x o-N-(rövidszénláncú)-alkií-N-metilamino-csoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport, X jelentése hidrogénatom, hidroxil-csoport, rövidszénláncú alkoxi-csoport, rövidszénláncú alkoximetoxi-csoport, rövidszénláncú alkilkarbonil-csoport vagy halogénatom, n értéke 3, 4, 5 vagy 6. A találmány tárgya továbbá eljárás a (B) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására — ahol R1 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilvagy rövidszénláncú alkilkarbonil-csoport, R2 jelentése rövidszénláncú alkilamino-, N-(rövidszénláncú)-alkil-N-metilamino-, N-fenil-(rövidszénláncú)-alkil-N-metilamino-, N-(rövidszénláncú)-alkenil-N-metilamino-, N-cikloalkilmetil-N-metilamino- vagy N-oxo-N-(rövidszénláncú)-alkil-N-metilamino-csoport, X jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú -alkoximetoxi- vagy rövidszénláncú alkilkarboniloxicsoport, n értéke 3, 4, 5 vagy 6. Az (A) és (B) általános képletű vegyületek, váamint azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói melegvérűeken analgetikus hatást fejtenek ki. Az (A) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek a következők: cisz-2-(a-dimetilamino-m-hidroxi-benzil)-ciklohexanol, cisz-2-(a-dimetilamino-m-metoxi-benzil)-ciklohexanol, cisz-2--(a-dimetilamino-benzil)-ciklohexanol, L-cisz-2-(a-dimetilamino-m-hidroxi-benzil)-ciklohexanol és a felsorolt vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói. A (B) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek az alábbiak: epi-cisz-2-(a-dimetilamino-m-hidroxi-benzil)-ciklohexanol, epi-cisz-2-(a-dimetilamino-m-hidroxi-benzil)-ciklopentanol, és a felsorolt vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói. Az (A) és (B) általános képletű szabad bázisok színtelen, halványsárga vagy sárga olajok vagy szilárd anyagok. A bázisok vízben lényegében oldhatatlanok, szerves oldószerekben, például éterben, benzolban, hexánban, acetonban és piridinben azonban rendszerint oldódnak. Az (A) és (B) általános képletű vegyületek savaddíciós sói rendszerint fehér vagy piszkosfehér színű kristályos szilárd anyagok, amelyek vízben meglehetősen jól oldódnak. A vegyületek molekulaszerkezetét infravörös, ultraibolya és mágneses magrezonancia-spektroszkópiával vizsgáltuk. A spektroszkópiai és az elemzési adatok alátámasztják a vegyületek szerkezetét. A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására. E gyógyászati készítmények az (A) vagy (B) általános képletű vegyületeket tartalmazzák szabad bázis vagy savaddíciós 5 só formájában, gyógyászatilag alkalmazható hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagokkal együtt. Az (A) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a (C) általános képletű vegyületeket - ahol R2 , n és X jelentése 10 azonos az (A) képletnél közöltekkel - redukáljuk, majd kívánt esetben az így kapott, R1 és R 3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (A) általános képletű vegyületeket éterezéssel vagy észterezéssel R1 helyén rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú 15 alkilkarbonil-csoportot tartalmazó származékaikká alakítjuk. A kapott (A) általános képletű vegyületeket kívánt esetben gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóikká alakíthatjuk. A fenti eljárás során redukálószerként komplex 20 fémhidrideket, például lítium-áumínium-hidridet, nátrium- vagy kálium-bórhidridet, lítium-alumínium-trimetoxi-hidridet vagy diboránt használhatunk fel. A redukciót közömbös szerves oldószerben, például dietiléterben végezhetjük. 25 A redukció során rendszerint két epimer képződik. Az epimereket közvetlenül a redukció után, vagy adott esetben a további reakciólépések (éterképzés, észterképzés) után ismert módon elkülöníthetjük egymástól. 30 A (B) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a (D) általános képletű vegyületeket — ahol n és X jelentése azonos a (B) általános képletnél közöltekkel, R3 rövidszénláncú alkil-, fenil-rövidszénláncú alkil-, rö-35 vidszénlácú alkenil- vagy cikloalkil-csoportot jelent, R4 metil- vagy benzil-csoportot jelent, és Z aniont, például halogenid-iont képvisel - hidrogenolízisnek vetjük alá, majd kívánt esetben az így kapott, R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (B) általános 40 képletű vegyületeket éterezéssel vagy észterezéssel R1 helyén rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkilkarbonil-csoportot tartalmazó származékaikká alakítjuk. A kapott (B) általános képletű vegyületeket kívánt esetben gyógyászatilag alkalmazható 45 savaddíciós sóikká alakíthatjuk. A kapott (B) általános képletű vegyületet továbbá olyan származékaikká alakíthatjuk, ahol R2 N-oxo-N-(rövidszénláncú)-alkil-N-metil-amino-csoportot jelent. A (D) általános képletű vegyületek hidrogenolí-50 zisét hidrogénátvivő katalizátor, például Raney-nikkel jelenlétében végezzük. A hidrogenolízist előnyösen gyenge bázis, például vízmentes nátriumacetát jelenlétében, megfelelő közömbös oldószerben, például etanolban hajtjuk végre. 55 Az (A) és (B) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy is előállíthatjuk, hogy az (A) általános képletű vegyületeket egyéb (A) általános képletű vegyületekké, míg a (B) általános képletű vegyületeket egyéb (B) általános képletű vegyüle-60 tekké alakítjuk át. így például az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (A) vagy (B) általános képletű vegyületeket éterezéssel vagy észterezéssel R1 helyén rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkilkarbonil-csoportot tartalmazó származékaikká, 65 az X helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (A) vagy 2
