166958. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 3-amino-prop-1-ének előállítására
7 166958 8 szét. Egyes esetekben bázisos ioncserélő-gyanta segítségével is történhet az említett geometriai izomerek szétválasztása. Az olyan (VI) általános képletű közbenső termékek, amelyek R3 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot és R4 helyén hidrogénatomot tartalmaznak, valamint az olyan (VII) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 és R 2 legalább egyikének a helyén a helyettesítetlen bifenilil-csoporttól különböző helyettesítő áll, új, az irodalomban eddig le nem írt vegyületek, amelyeknek tehát a jelen találmány szerinti eljárás keretében történő előállítása szintén a találmány részét képezi. A találmány kiterjed továbbá az olyan gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű helyettesített 3-amino-prop-l-én vegyületet vagy ennek valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját tartalmazzák, valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyag kíséretében. A gyógyszerészeti szempontból elfogadható só előnyösen például hidroklorid lehet. Az ilyen gyógyszerkészítményeknek az előállítása a találmány értelmében oly módon történik, hogy a hatóanyagként alkalmazott (I) általános képletű helyettesített 3-amino-prop-l-ént vagy ennek valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját valamely önmagában ismert gyógyszerészeti eljárással a megfelelő szilárd vagy folyékony vivőanyaggal keverjük vagy más ismert módon kombináljuk. Amint ezt fentebb már ismertettük, az (I) általános képletű hatóanyagok és gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik a Trypanosoma cruzi kórokozóval fertőzött egyedek gyógykezelésére alkalmazhatók. Ilyen célokra a fent említett módon előállított gyógyszerkészítményeket megfelelő adagolási egységek, mint tabletták, hatóanyaggal töltött kapszulák vagy ostyatokok, továbbá a hatóanyag oldatát vagy szuszpenzióját tartalmazó ampullák alakjában alkalmazhatjuk. Ezek a készítmények a hatóanyag előre meghatározott mennyiségeit tartalmazhatják szilárd vagy folyékony vivőanyagok, illetőleg hígítószerek, továbbá diszpergálószerek, felületaktív anyagok, sűrítők, kötőanyagok, illatosító- vagy ízesítőanyagok, bevonószerek, tartósítószerek, oxidációgátlószerek, bakterisztatikus hatóanyagok és/vagy egyéb önmagukban ismert gyógyszerészeti segédanyagok kíséretében. Szilárd adagolási egységekként elsősorban tablettákat alkalmazhatunk, ezek előállítása oly módon történhet, hogy a hatóanyag és valamely alkalmas szilárd hígítószer keverékét szemcsésítjük — előnyösen valamely simítószer hozzáadásával — és az így kapott keveréket azután tablettákká sajtoljuk. Alkalmazhatók ezek a hatóanyagok előnyös módon szubkután injekció alakjában is, erre a célra célszerűen steril por alakjában készítjük el a gyógyszerkészítményt zárt tartályban, például ampullában, és azután felhasználás előtt steril víz hozzáadása útján állítjuk elő az ijektálandó folyékony készítményt. Embergyógyászati célokra, a Trypanosoma cruzi fertőzések gyógykezelésére a beadandó napi hatóanyag-mennyiség — az egéren in vivo végzett farmakológiai kísérletek eredményei alapján megítélve - 5 mg/kg és 500 mg/kg között, előnyösen 25-200 mg/kg, még előnyösebben 50-100 mg/kg 5 lehet. így például napi 50 mg/kg adagnak egy hónapon keresztül történő beadásával eredményes hatást érhetünk el a Trypanosoma cruzi fertőzések gyógykezelésében. Az egyes adott esetekben alkalmazandó adagolás 10 természetesen az orvos megítélésétől függően változtatható a beteg állapota, a fertőzés súlyossága és egyéb körülmények szerint. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik, 15 megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa 20 45,6 g béta-dimetilaminoetil-trifenil-foszfóniumbromidhoz 200 ml vízmentes éterben, nitrogén-légkörben, keverés közben, szobahőmérsékleten hozzáadjuk butil-lítium 60—80 C° forráspont-tartományú 25 petroléterrel készített, 1,42 n koncentrációjú oldatának 77,0 ml mennyiségét. Az elegyet 10 percig keverjük, majd további 10 perc alatt, részletekben hozzáadjuk 33,4 g di-4-bifenilil-keton 400 ml vízmentes benzollal készített szuszpenzióját. Az ele-30 gyet forrásig melegítjük, majd 320 ml oldószert ledesztillálunk, miközben egyidejűleg 200 ml vízmentes benzolt adagolunk a reakcióelegyhez. Az elegyet azután további 5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával majd lehűtjük és 35 100 ml víz és 100 ml 2 n sósavoldat elegyének óvatos hozzáadásával elbontjuk a reakcióelegyet. Ezután az elegyet 0 C° hőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk, majd a levált nyers l,l-di-(4-bifenilil)-3-dimetilamino-prop-l-én-hidrobromidot szűréssel 40 elkülönítjük, benzollal, majd éterrel, végül vízzel mossuk, azután a szokásos módon bázissá alakítjuk a hidrobromidot. A megszilárduló bázist elkülönítjük és 40—60 C° forráspont-tartományú petroléterből átkristályosítjuk. Az így kapott bázis 45 94-95 C°-on olvad. A fenti bázis szokásos módon előállított hidrokloridja etanolból kristályosítva színtelen prizmás kristályokat képez, op.: 228 C°. Hozam: 26 g. A vizes etanolból kristályosított hidroklorid-mono-50 hidrát határozott olvadáspontot nem mutató tűkristályokat képez. A fenti eljárás során kiindulási anyagként felhasználásra kerülő béta-dimetilaminoetil-trifenil-foszfóniumbromidot az 1 161 201 sz. Nagy-Bri-55 tannia-i szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel, a di-4-bifenilil-ketont pedig Matvejev és munkatársai (Chemical Abstracts 55, 6 434 b) módszere szerint állítjuk elő. 2. példa Az 1. példában leírt eljárás szerint dolgozunk, de azzal az eltéréssel, hogy az ott említett 65 béta-dimetilamino-etil-trifenil-foszfóniumbromid he-4
