166958. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 3-amino-prop-1-ének előállítására

166958 23 24 oldhatatlan anyagot kiszűrjük és a szűrlétet szárazra pároljuk, fly módon maradékként 59,6 g sárga olajszerű termék alakjában kapjuk a megfelelő allil-bromid-származékot. Ezt a nyers terméket ismét tisztítás nélkül dolgozzuk fel tovább. 5 A kapott 59,6 g nyers közbenső terméket 1 liter vízmentes benzolban oldjuk és ezt az oldatot lassan, cseppenként hozzáadjuk 200 ml etanolos 33%-os dimetil-amin-oldathoz. Az elegyet fél óra hosszat állni hagyjuk, majd 3 x 600 ml híg vizes 10 ammónium-hidroxid-oldattal, majd 2 x 500 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Maradékként 42,5 g sárga színű viszkózus olajszerű terméket kapunk, amely állás közben kikristályosodik. Az így kapott termék a 15 cisz- és transz-l-(4'-bróm-4-bifenilil)-l-(p-klór-fenil)-3-dimetilamino-prop-l-én 50 : 50 arányú elegye. Ezt a 42,5 g nyers izomerelegyet 29 ml etanolból átkristályosítjuk. Az etanolos oldatot 0 C° hőmérsékletre hűtjük és ezen a hőmérsékleten 20 16 óra hosszat állni hagyjuk. így a tiszta transz-bázis kristályosodik ki, ezt szűréssel elkülönítjük. 14,7 g transz-bázist kapunk, amely etanolból történő átkristályosítás után 128—129C°-on olvad. 25 A fenti művetel során kapott szűrletet, amely a cisz-bázist tartalmazza, etanollal 200 ml térfogatra hígítjuk, 60 C° hőmérsékletre melegítjük és 10,0 g oxálsav 100 ml etanollal készített és ugyancsak 60 C° hőmérsékletre melegített oldatát adjuk 30 hozzá. Lehűlés közben 27,0 g oxalát kristályosodik ki az elegyből. Ezt elkülönítjük, etanolban szuszpendáljuk, visszafolyató hűtő alkalmazásával 500 ml etanolban 2 óra hosszat forraljuk, majd forrón leszűrjük. A szűrőn maradó szilárd ter- 35 mákként 9,5 g tiszta cisz-oxalátot kapunk, ezt nagy mennyiségű etanolból átkristályosítjuk. Az így kapott, 211 C°-on olvadó tiszta cisz-oxalátot 200 ml éter és 70 ml vizes 10%-os ammónium-hidroxid-oldat között megoszlatjuk, az éteres 40 fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Maradékként 7,2 g cisz-l-(4'-bróm-4-bifenilil)-l-(p-klór-fenil)-3-dimetilamino-prop-l-én bázist kapunk, amely etanolból történő átkristályo- 45 sítás után 75—76 C°-on olvad. 55. példa 50 1,92 g magnéziumforgácsra (0,08 mól) ráöntünk 20 ml vízmentes tetrahidrofuránt, majd közömbös gázlégkörben 8,56 g (0,08 mól) vinil-bromidot adunk hozzá, oly módon, hogy először csak 1 ml vinil-bromidot adunk a reakcióelegyhez a reakció 55 megindítása céljából, majd a vinÜ-bromid többi részét 20 ml tetrahidrofuránban oldjuk és így adjuk az elegyhez. Ezután az elegyet 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. E forralás közben 6,68 g (0,02 mól) dibifenilke- 60 ton 400 ml vízmentes benzollal készített forró oldatát adjuk a reakcióelegyhez, majd a visszafolyató hűtő alatti forralást további 5 óra_ hosszat folytatjuk. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és sósavval megsavanyítjuk. A szerves 65 oldószeres fázist elkülönítjük, a vizes fázist éterrel kétszer extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük és az így kapott éteres-benzolos oldatot vízzel négyszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Maradékként 7,1 g nyers vinilkarbinol-származékot kapunk viszkózus olaj alakjában, -ezt tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. A fenti módon kapott 7,1 g nyers közbenső terméket 400 ml széntetrakloridban oldjuk és az oldathoz cseppenként hozzáadunk 5,9 g (0,02 mól) foszfor-tribromidot. Az oldatot fél óra hosszat keverjük nedvesség kizárásával. Ezután a jelenlevő kismennyiségű oldatlan anyagot kiszűrjük és a szurletet szárazra pároljuk. Maradékként 8,2 g nyers allil-bromid-származékot kapunk sárga színű szilárd termék alakjában, ezt további tisztítás nélkül használjuk fel a következő műveletben. A fenti módon kapott 8,2 g nyers közbenső terméket 400 ml vízmentes benzolban oldjuk és az oldathoz 40 ml etanolos 33%-os dimetil-amin-oldatot adunk. Az elegyet fél óra hosszat állni hagyjuk, majd 3x150 ml híg vizes ammónium-hidroxid-oldattal, majd 2x150 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Maradékként sárga színű szilárd terméket kapunk. Ezt 400 ml vízmentes éterben oldjuk, a kevés oldatlan részt kiszűrjük és a szűrletet éteres hidrogén-klorid-oldattal kongóvörösre megsavanyítjuk. A levált krémszínű szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, etanolból, aktívszenes derítéssel átkristályosítjuk és így fehér kristályos termék alakjában 4,7 g l,l-di-(4-bifenilil)-3-dimetilamino-prop-1-én-hidrokloridot kapunk, op.: 227-228 C°, összhozam: 58%. Az alábbi példák az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási módját és összetételét szemléltetik. 56. példa 1,1 -di-(4-bifenilil)-3-dimetilamino-prop-1 -ént hatóanyagként tartalmazó tablettázott készítményt az alábbi anyagok felhasználásával állítunk elő (a megadott anyagmennyiségek 1 tablettára vonatkoznak). 1,1 -di-(4-bifenilil)-3-dimetilamino-prop-1-én 250 mg tejcukor (gyógyszerkönyvi minőség) 125 mg keményítő (gyógyszerkönyvi minőség) 40 mg metil-hidroxietil-cellulóz 6 mg magnézium-sztearát(gyógyszerkönyvi minőség) 2 mg A hatóanyagot összekeverjük a tejcukorral, majd a metil-hidroxietil-cellulóz 50%-os vizes etanollal készített 5%-os oldatát keverjük hozzá és szemcsésítjük a keveréket. A szemcséket 50 C° hőmérsékletre megszárítjuk, majd hozzákeverjük a további két alkotórészt. Az így kapott keveréket azután tablettává sajtoljuk. 12