166954. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-aciloxi-prosztaglandin-F2alfa-származékok előállítására
3 166954 4 készítményeket kívánt esetben sterilizáljuk. Orális vagy szublingvális alkalmazásra tablettákat, kapszulákat és folyékony készítményeket, például szirupokat, elixíreket és oldatokat állítunk elő. E készítmények előállítása során a szokásos gyógy- 5 szerészeti hordozóanyagokat használjuk fel. Rektális és intravaginális adagolás céljára ismert módon kúpokat állítunk elő. Szövet-implantációs készítményként steril tablettákat, szilikongumi-kapszulákat vagy a hatóanyagot tartalmazó vagy azzal 10 átitatott más készítményeket használhatunk fel. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint az (A) reakcióvázlaton feltüntetett eljárással állítjuk elő. 15 Az (A) reakcióvázlaton bemutatott eljárás első lépésében a (II) képletű'PGF2Ű-11,15-bisztetrahidropiranil-étert - ahol THP tetrahidropiranilcsoportot jelent - valamely R-COOH általános képletű savval - ahol R jelentése a fenti - vagy 20 reakcióképes származékával, előnyösen a megfelelő savhalogeniddel vagy savanhidriddel acilezzük. A (II) képletű kiindulási anyag előállítását Corey és munkatársai [J. Am. Chem. Soc. 92, 397 és 2586 (1970)] ismertetik. 25 Az acilezést előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a hidroxil-vegyületet a megfelelő savanhidriddel elegyítjük. A reakciót célszerűen tercier amin, például piridin vagy trietilamin jelenlétében végezzük. A savanhidridet a (II) képletű hidroxil- 30 vegyületre számítva nagy (előnyösen körülbelül 10— 1000-szeres) fölöslegben alkalmazzuk. A savanhidrid fölöslege az oldószer vagy hígítószer szerepét is betölti. A reakcióelegyhez adott esetben közömbös szerves hígítószert, például N,N-dimetil- 35 formamidot, kloroformot, étert, acetonitrilt, etilacetátot vagy nitrometánt is adhatunk. A tercier amint előnyösen olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy mind a reakcióban felszabaduló karbonsavat, mind a (II) képletű vegyület szabad karboxil-cso- 40 portját semlegesítse. A reakciót előnyösen körülbelül 0 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő a reakcióelegy hőmérsékletétől, valamint a savanhidrid és a tercier amin jellegétől függően változik. 45 Ha reagensként ecetsavanhidridet és aminként piridint alkalmazunk, és a reakciót 25 C°-on végezzük, az acilezés körülbelül 12—24 óra alatt ér véget. Az (A) reakcióvázlaton feltüntetett eljárás má- 50 sodik lépésében az első lépésben kialakult (III) általános képletű vegyületek — ahol R és THP jelentése a fenti — tetrahidropiranil-védőcsoportjait lehasítjuk. Az eljárás során (I) általános képletű vegyületeket kapunk. A tetrahidropiranil-csopor- 55 tokát vizes savakkal, például ecetsavval, hangyasavval, oxálsawal vagy piroszőlősawal, vagy híg ásványi savakkal, például sósavval vagy kénsawal hasítjuk le. Savként előnyösen körülbelül 20—90%-os vizes ecetsavat alkalmazunk. A reakciót 6" adott esetben közömbös, célszerűen vízzel elegyedő szerves hígítószer, például aceton, acetonitril, tetrahidrofurán vagy hasonlók jelenlétében végezhetjük. Reagensként előnyösen 1:1:1 térfogatarányú ecetsav - aceton - víz elegyet használunk. 65 A tetrahidropiraniléterek hidrolízise körülbelül 25 C°-on általában 24-48 órát vesz igénybe. Magasabb hőmérsékleteken, például 60-100 C°-on a reakcióidő 0,25—3,0 órára rövidül. A kapott (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon, például oldószeres megosztással különítjük el, amikor oldószer-rendszerként vizet és valamely vízzel nem elegyedő oldószert, például etilacetátot, étert, kloroformot vagy hasonló anyagot alkalmazunk. A vegyületeket kromatográfiás úton tisztíthatjuk, abszorbensként például szilikagélt alkalmazhatunk. Az optikailag aktív (II) képletű kiindulási anyagból optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek alíthatok elő, míg a racém (II) képletű kiindulási anyag racém (I) általános képletű vegyületeket szolgáltat. A racém vegyületeket kívánt esetben önmagában ismert módon rezolváljuk, például úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületeket optikailag aktív bázissal, így brucinnal vagy sztrichninnel reagáltatjuk, majd adiasztereomereket szétválasztjuk, és az optikailag aktív savat felszabadítjuk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A tömegspektrumokat TO-4 forrással felszerelt, Atlas CH-4 gyártmányú spektrométeren vettük fel (ionizációs feszültség: 70 eV). 1. példa 9-Acetoxi-PGF2a . 100 mg PGF2 a-ll,15-bisztetrahidropiraniléter [lásd E. J. Corey és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 92, 397 (1970)] 1 ml vízmentes piridinnel készített oldatához 25 C°-on 0,3 ml ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet 27 órán át állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson, 45C°-on bepároljuk. A maradékot 3 ml jégecet, 3 ml aceton és 3 ml víz elegyében oldjuk, és az oldatot 48 órán át körülbelül 25 C°-on állni hagyjuk. Az elegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 97 :3 arányú etilacetát - ecetsav elegyet használunk. A kiindulási anyagot és szennyezéseket nem tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. Olajos termék formájában 65 mg 9-acetoxi-PGF 2 <x-t kapunk. A tetrametilszilán-származék tömegspektrumában 597, 552, 537 és 462 értékeknél jelenik meg maximum. 2. példa 9-Butiroxi-PGF2a . Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy 100 mg PGF2a -ll,15--bisztetrahidropiraniléter, 0,3 ml n-vajsavanhidrid és 1 ml piridin elegyéből indulunk ki. 51 mg színtelen, olajos 9-butiroxi-PGF2a -t kapunk. A termék tetrametilszilán-származékának tömegspektrumában 625, 552 és 537 értéknél jelenik meg maximum. 2
