166954. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-aciloxi-prosztaglandin-F2alfa-származékok előállítására
166954 3. példa 9-(p-Nitro-benzoiloxi)-PGF2 a . 0,25 g PGF2 a-11,15-bisztetrahidropiraniléter 10 ml vízmentes piridinnel készített oldatához körülbelül 25 C°-on 0,3 g p-nitro-benzoilkloridot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson 40 C°-on bepároljuk. A maradékot 25 ml tetrahidroiurán, 50 ml ecetsav és 25 ml víz elegyében oldjuk, az oldatot 1,5 órán át 45C°-on tartjuk, majd 18 órán át 25 C°-on állni hagyjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson 50 C°-on bepároljuk, és a maradékot 75 ml etilacetát, és 100 ml foszfát-citrát eleggyel pH = 7,82 értékre pufferolt víz között megoszíatjuk. A szerves fázist nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 97:3 arányú etilacetát — ecetsav elegyet használunk. A kiindulási anyagot és szennyezést nem tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és bepároljük. 80 mg olajos 9-(p-nitro-benzoiloxil)-PGF20! -t, kapunk, Rf = 0,5 (szilikagélvékonyrétegen, 97 :3 arányú etilacetát-ecetsav eleggyel futtatva). 4. példa 9-Oktanoiloxi-PGF2ű . 300 mg PGF2a -l 1,15-bisztetrahidropiraniléter és 0,3 ml piridin 10 ml acetonnal készített oldatához -10C°-on, részletekben 0,4 ml oktanoilklorid 10 ml acetonnal készített oldatát adjuk, majd az elegyet 18 órán át 25 C°-on állni hagyjuk. Az elegyet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 100 ml 1:1 arányú etilacetát - hexán elegyben felvesszük, és az oldatot pH = 7,5 értékű vizes pufferoldattal mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 15 ml ecetsav, 15 ml aceton és 15 ml víz elegyében oldjuk, és az oldatot 15 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet csökkentett nyomáson körülbelül 20 ml végtérfogatra bepároljuk, és 100 ml etilacetáttal hígítjuk. Az elegyet vízzel mossuk, és a szerves fázist betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. A kiindulási anyagot és szennyezést nem tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. 0,085 g olajos 9-oktanoiloxi-PGF2a -t kapunk, Rf = 0,40 (szilikagél-vékonyrétegen 50 : 50 :3 arányú etilacetát — hexán — ecetsav eleggyel futtatva). 5. példa 9-Lauroiloxi—PGF2 a . A 4. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy 300 mg PGF2a -11,15-bisztetrahidropiraniléter, 0,6 ml lauroilklorid és 0,3 ml piridin elegyéből indulunk ki. 8 mg 9-Lauroiloxi-PGF2 a-t kapunk, R f = 0,45 (szilikagél-vékonyrétegen 50 :50 :3 arányú etilacetát - hexán - ecetsav eleggyel futtatva). 6. példa Tablettás készítmény. 10 Reprodukciós ciklus szabályozására alkalmas, orálisan beadható tablettákat állítunk elő. Egy tabletta összetétele a következő: 9-butiroxi-PGF2a 50 mg 15 vízmentes laktóz 185 mg keményítő 13 mg kolloid szilíciumdioxid 1,3 mg mikrokristályos cellulóz 46 mg magnéziumsztearát 1,9 mg 20 A komponenseket alaposan összekeverjük, majd a keveréket tablettákká préseljük. 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7. példa Kúpok. Reprodukciós ciklus szabályozására alkalmas, vaginálisan adagolható kúpokat állítunk elő. Egy kúp összetétele a következő: 9-oktanoiloxi-PGF2 a 50 mg desztillált víz 0,1 mg szemcsés zselatin 0,2 g glicerin 0,7 g 8. példa Parenterálisan beadható készítmény. Reprodukciós ciklus szabályozására alkalmas, parenterálisan beadható, steril vizes oldatot állítunk elő. Egy dózisegység összetétele a következő: 9-acetoxi-PGF2a abszolút etanol Felhasználás előtt nátriumklorid-oldattal lomig hígítjuk. 25 mg lml a készítményt steril vizes 250 /xg/ml hatóanyagtarta-Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás optikailag aktív vagy racém (I) általános képletű PGF2a -származékok előállítására -ahol R 1-13 szénatomos alkil-csoportot vagy nitrofenil-csoportot jelent —, azzal jellemezve, hogy optikailag aktív vagy racém, (II) képletű PGF2Qrll,15 -bisztetrahidropiranilétert - ahol THP tetrahidropiranil-csoportot jelent — valamely RCOOH általános képletű savval - ahol R jelentése a fenti — vagy annak reakcióképes származékával, célszerűen a megfelelő savanhid-3
