166939. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált amino-alkilfenil-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó készítmények előállítására
3 166939 4 merek racém keverékeként fordulnak elő. Ezeknek a vegyületeknek mind jobbra, mind balraforgató izomerjei, valamint a készítményben használható racém keverékek és a fent leírt eljárás a találmány szerves részét képezik. A találmány további részét az (I) általános képletű vegyületek jobbra- és balraforgató izomerjeinek és gyógyszerészetileg elfogadott nem toxikus sóinak előkészítése képezi. A gyógyszerészetileg elfogadott nem toxikus sók magukba foglalják a szerves és szervetlen savaddíciós sókat, például fumársawal, brómhidrogénnel, jódhidrogénnel, glikolsawal, citromsawal, maleinsawal, foszforsawal, zsirszőlősawal és ecetsavval. Az ilyen sókat a szokásos módszerekkel állítjuk elő, a szabad bázisnak a bázisra nézve ekvivalens mennyiségű savval történő reakciójával. A rövidszénláncú alkilcsoport kifejezés magában foglalja mind az egyenes, mind a rövidszénláncú alkilcsoport okát, amelyek 1-4 szénatomot tartalmaznak, mint például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, izobutil- és terc-butflcsoportokat. A jelen találmány előnyös kiviteli alakja a (II) képletű vegyület jobbra- és balraforgató izomerjeiből és ennek gyógyszerészetileg elfogadható nem toxikus sóibój áll. A legelőnyösebb kiviteli alak a (II) képletű vegyület balraforgató izomerje. Előnyös kiviteli formák azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható nem toxikus sóik, ahol R1 , etilcsoportot, R 2 és R 3 mindegyike metilcsoportot jelent. Egy másik előnyös kiviteli alak az olyan (I) általános képletű vegyület és gyógyászatilag elfogadott sói, amelyben R' metilcsoportot, R2 és R 3 pedig etilcsoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületeket az alábbiakban bemutatandók szerint valamely (III) általános képletű 2-nitro-l-/2,5-(rövidszénláncú)-alkoxi-4-(rövidszénláncú) -alkilfenil-butén-1, amelyben R1, R 2 és R 3 jelölések a fenti jelentésűek, redukciójával állítjuk elő, például lítium-alumínium-hidrid segítségével inert oldószer jelenlétében. Megfelelő oldószerek lehetnek a dietiléter, tetrahidrofurán, dietilénglikol, dimetiléter. A reakciót 0° és 150C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakciót előnyösen a reakcióelegy forráspontján végezzük visszafolyató hűtőt alkalmazva és hozzávetőlegesen 2 mól lítium-alumínium-hidridet használunk a (III) általános képletű vegyület egy móljára számítva. Előnyös oldószer az éter. A jelen találmány vegyületeinek és a kiindulási anyagok előállításának általános eljárását a 3 547 999 sz. Amerikai Egyesült ÁÚamok-beli szabadalmi leírás írja el. Az (I) általános képletű racem vegyületeket az említett vegyületek két diasztereoizomer keverékének képzésével egy jobbraforgató, gyűrűben szubsztituált tartanilsawal, pl. nitro-, klór- vagy brómcsoporttal szubsztituált tartanilsawal szétválaszthatjuk, az említett diasztereomer sókat frakcionált kristályosítással elválasztjuk és az elválasztott diasztereomer sókat a vegyület megfelelő optikai izomerjévé alakítjuk, előnyösen egy erős bázis, például nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát, segítségével. A (+)-2'-nitro-tartanilsav és a (+)-2'-klór-tartanilsav különösen hasznos az (I) általános képletű racém vegyületek elválasztása során. A tartanilsavas általános elválasztási eljárást 5 a 3 452 086 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás és T.A. Montzka et. al. J. Org. Chem. 33, 3993 (1968) írja le. Az (I) általános képletű vegyületek racém keverékeik vagy jobbraforgató illetve balraforgató 10 izomerjeik formájában felfogóképességet fokozó aktivitással rendelkeznek és az emlősök felfogóképességének fokozására alkalmazhatjuk őket. A vegyületek ugyanakkor bár rokonok az amfetaminnal, nem okoznak amfetamin jellegű központi 15 idegrendszert ingerlő aktivitást emlősökben. A jelen találmány vegyületeinek felfogóképesség fokozó aktivitását a lengő doboz „shuttle box" akut akvizíciós, a mászórudas (pole climb) akut akvizíciós, és a mászórudas (pole climb) krónikus 20 elhárító akvizíciós vizsgálatok során határoztuk meg. Lengő doboz (shuttle-box) — akut akvizíció Nőstény vemhes patkányokat (200-300 g) használtunk kísérleti alanyként. A vegyületeket a „shuttle box" vizsgálat előtt, 30 perccel orálisan 25 vagy szubkután módon adagoltuk. (A „shuttle box" a Lehigh Valley Electronics Co. gyártmánya). Minden"" próba 60 másodpercig tart és egy 5 másodperces elhárító periódusból, amelynek során az állatnak a lengő doboz másik oldalára kell 30 mennie, hogy az áramütést elhárítsa, és egy 5 másodperces" sokkolási periódusból áll, ha az állat az elhárító periódus során a mozgást elmulasztja. Ezalatt a 10 másodperc alatt egy figyelmeztető lámpa ég a másik oldalon, amely azonban elalszik, 35 ha az állat a vizsgálati doboz másik oldalára megy. A patkányokkal maximum 100 próbát végeztünk, vagy addig míg el nem sajátította, hogy 10 egymást követő próbán 8 áramütést elhárítson. Ez a pontszám azoknak a próbáknak a száma, 40 amelynél az utolsót megelőző 10 próbán 8 áramütést elhárított. „Mászórudas" (pole climb) - akut akvizíció Nőstény vemhes patkányokat (200-300 g súlyúakat) alkalmaztunk kísérleti alanyként. A vegyü-45 leteket szubkután módon 30 perccel az állatoknak a mászórudas ketrecbe történő behelyezése előtt adagoltuk. (Cook, L., and Weidley E. (1957), Ann. N. Y. Acad. Sei. 66, p. 740). Mindegyik próba 60 másodpercig tartott és egy 5 másodperces elhárító 50 periódusból, amelynek során egy hang hallatszik és az állatnak a mászórúd felé kell ugrania, és egy 5 másodperces sokk periódusból áll, ha az állat az ugrást elmulasztja. Az elhárító és a sokkolási periódus során a hang és az áramütés megszűnik, 55 ha az állat a rúd felé ugrik. Az állattal maximum 100 próbát végeztünk vagy addig míg el nem sajátította azt a képességet, hogy 10 egymást követő próbán 8 sokkolást elhárítson. Ez a pontszám azoknak a próbáknak száma, amelynél az 60 utolsót megelőző 10 próbán 8 áramütést kikerült. Mászórudas (pole climb) - krónikus elhárító akvizíció. *• A fent leírt mászórudas akut akvizíciós eljáráshoz hasonló eljárást alkalmaztunk, de minden 65 állatot minden nap 20 próbának vetettük alá és az 2
