166918. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 7-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-1,4-ditiino- (2,3-c) pirrolok előállítására

3 166918 4 ben a képletben R a fenti jelentésű — egy V általános képletű vegyületnek adott esetben in situ előállított alkálifémsójával reagáltatunk. A reakciót általában vízmentes szerves oldószerben, például benzolban, tetrahidrofuránban vagy dimetilformamidban, 50 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten végezzük. Az I általános képletű új vegyületek adott esetben fizikai módszerekkel, például desztillálással, kristályosítással, kromatografálással vagy kémiai módszerekkel, például sóképzéssel, a só kristályosításával, majd alkalikus közegben való elbontásával tisztíthatók; ezekben a műveletekben a só anionjának természete közömbös, az egyetlen követelmény az, hogy a só jól meghatározott és könnyen kristályosodó legyen. A savaddíciós sókat úgy állítjuk elő, hogy az új vegyületeket alkalmas oldószerben savval reagáltatjuk; szerves oldószerekként például alkoholok, éterek, ketonok vagy klórozott oldószerek használhatók. A keletkezett só az oldószerből, esetleg csak bepárlás után, kiválik, és szűréssel vagy dekantálással elkülöníthető. A találmány szerinti új vegyületeknek és savaddíciós sóiknak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak. Különösen nyugtató-, görcsoldó-, izomlazító- és altatószerekként hatásosak. Kísérleti állatokba (egerekbe) perorálisan 5— 100 mg/kg mennyiségben beadva hatásosnak bizonyultak különösen a következő próbákban: áramütés-próba Tedeschi és munkatársai [J. Pharmacol. 125, 28 (1959)] szerint; pentetrazol által előidézett rángógörcs-próba Everett és Richards [J. Pharmacol. 81, 402 (1944)] szerint; szupermaximális elektrosokk-próba Swinyard és munkatársai {J. Pharmacol. 106, 319 (1952)] szerinti módszerrel. Különösen értékesek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében A adott esetben halogénatommal vagy 1—4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkil-, ciano- vagy nitrocsoporttal szubsztituált 2-(l,8-naftiridinil)csoportot és R metilcsoportot jelent, és n értéke 0 vagy 1. Az új vegyületek akár bázis alakjában, akár farmakológiaileg elfogadható, vagyis az alkalmazott adagban nem toxikus savaddíciós sóik alakjában használhatók. A farmakológiailag elfogadható savaddíciós sók például ásványi savak sói, mint a hidrogénkloridok, szulfátok, nitrátok, foszfátok, szerves savak sói, mint az acetátok, propionátok, szukcinátok, benzoátok, fumarátok, maleátok, tartarátok, teofillinacetátok, szalicilátok, fenolftaleinátok, metilén-bisz-/?-oxinaftoátok és e savak szubsztituált származékaival alkotott sók. A következő példák korlátozás szándéka nélkül szemléltetik a találmány gyakorlati végrehajtását. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 15,0 g 6-(5-klór-2-piridil)-5-hidroxi-7-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-l,4-ditiino[2,3-c]pirrol 150 ml 5 vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 10—15°-on 15 percig 1,44 g nátriumhidriddel reagáltatjuk, majd 5°-on hozzáadjuk 24,4 g 1--klórkarbonil-4-metil-piperazin 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reak-10 ciókeveréket 4 óra hosszat 5°-on keverjük, majd az oldószert 20 Torr nyomáson ledesztillálva a kapott maradékot 450 ml dietiléterben oldjuk. Az éteres oldatot összesen 500 ml jéghideg vizes N metánszulfonsav-oldattal kétszer extraháljuk. 15 Az egyesített vizes kivonatokat 100 ml 10 N nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és a kivált olajat 250 ml metilénkloriddal, majd 300 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat összesen 250 ml desztillált vízzel öt-20 szőr mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, 0,1 g aktív szénnel kezeljük, és bepároljuk. Így 18,0 g kristályos terméket kapunk. Olvadáspontja 170°. A kristályokat 225 ml forró etanolban oldjuk, az oldatot forrón szűrjük, és a szü-25 redéket 3 óra hosszat 2°-on hűtjük. A kivált kristályokat szűrőn elválasztjuk, összesen 45 ml jéghideg etanollal háromszor mossuk, és 20 Torr nyomáson szárítjuk. Így 15,6 g 6-(5-klór-2-piridil)-5- [(4-metil-l-piperazinil)-karboniloxi] -7-30 -oxo-2,3,6,7-tetrahidro-l,4-ditiino[2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 180°. A kiindulási anyagként használt 6-(5-klór-2--piridinil)-5-hidroxi-7-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-l,4-ditiino[2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspont-35 ja 180°. A kiindulási anyagként használt 6-(5-klór-2--piridinil)-5-hidroxi-7-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-l,4-ditiino[2,3-c]pirrolt a következő módon állítjuk elő": i0 H. R. Schweizer [Helv. Chim. Acta, 52, 2229 (1969)] módszere szerint 5,6-dihidro-l,4-ditiin-2,3-díkarbonsavanhidridet állítunk elő. Olvadáspontja 113°. 24,0 g 2-amino-5-klór-piridint 1 ml ecetsavan-45 hidrid jelenlétében 200°-on difeniléterben oldott 35,1 g 5,6-dihidro-l,4-ditiin-2,3-dikarbonsavanhidriddel reagáltatva 51,0 g 6-(5-klór-2-piridil)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-l,4-ditiino[2,3-c] pirrolt kapunk. Olvadáspontja 205°. 50 6,9 g kálimbórhidridet 51,0 g 6-(5-klór-2-piridil)-6,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-l,4-ditiino [2,3-c] pirrol vízmentes metanollal készült oldatával 20°-on reagáltatva 49,8 g 6-(5-klór-2-piridil)-5-hidroxi-7-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-l,4-55 -ditiinoi[2,3-cppirrolt kapunk. Olvadáspontja 200°. 2. példa 60 6,0 g 5-hidroxi-7-oxo-6-(2-piridü)-2,3,6,7-tetrahidro-l,4-ditiino[2,3-c]pirrolt 60 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és 5—10°-on 0,64 g nátriumhidriddel 17 percig reagáltatjuk, majd 5°-on hozzáadjuk 11,0 g l-klórkarbonil-4-metil-65 -piperazin 80 ml vízmentes tetrahidrofuránnal 2