166913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aszparaginil-peptidek előállítására

SZABADALMI 166913 MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY (í\ Bejelentés napja: 1972. V. 15. (Rí—465) Nemzetközi osztályozás: C 07 c 103/52 ^F Közzététel napja: 1975. I. 28. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1976. VII. 31. Feltalálók: Dr. Kisfaludy Lajos oki. vegyészmérnök, 11%, Lőw Miklós oki. vegyész, 11%, Schőn István oki. vegyész, 9%, Szirtes Tamás oki. vegyész, 9%, Sz. Sárközi Mária oki. vegyész, 5%, Dr. Bajusz Sándor oki. tanár, 11%, Túrán András oki. vegyészmérnök, 9%, Beké Rózsa oki. vegyész, 3%, Juhász Attila oki. vegyészmérnök, 4%, Dr. Gráf László oki. vegyész, 7%, Dr. Medzihradszky Kálmán egy. tanár, oki. vegyész, 11%, Dr. Szporny László orvos, 10%, Budapest Tulajdonos: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt., Budapest, Gyógyszerkutató Intézet, Budapest Eljárás aszparaginil-peptidek előállítására A találmány tárgya új eljárás aszparaginil-peptidek előállítására. Az aszparaginil-csoportot tartalmazó peptidek, például az Oxitocin, adrenokortikotrop hormon (ACTH) stb. fontos biológiai rendeltetésük miatt értékes vegyületek. Aszparaginil-csoportot tartalmazó peptidek, elsősorban az Oxitocin szintézisénél tapasztaltak olyan mellékreakciókat, amelyek az aszparaginil-csoport karboxamid részének dehidratációjára utaltak [Dish D. T. és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 78, 5954 (1956); Ressler C, J. Am. Chem. Soc. 78, 5956 (1956); Katsoyannis P. G., J. Am. Chem. Soc. 80, 2558 (1958)]. A nemkívánatos mellékreakció tüzetesebb tanulmányozása során megállapították [Ressler C. és Ratzkin H., J. Org. Chem. 26, 3356 (1961); Liberek B., Chem. and Ind. 1961, 987; Paul R. és Kende A., J. Am. Chem. Soc. 89, 4162 (1964); KaShelizar D. V. és Ressler C, J. Am. Chem. Soc. 86, 2467 (1964)], hogy ha a benziloxikarbonil-aszparagin karboxil-csoportját — például a peptidszintéziseknél gyakran használt kondenzálószerrel, a diciklohexilkarbodiimiddel — aktiválják, akkor gyűrűs szerkezetű izoimid közbülső vegyületen keresztül főtermékként /?-cianoalanin-származék keletkezik. Az egyértelmű vizsgálatok ellenére sem sikerült a mellékreakciót kiküszöbölni, az aminocsoport nitrogénatomján védett aszparaginnal történő acilezés továbbra is nehézkesnek bizo-10 15 20 25 30 nyúlt, és a kitermelések sem voltak kielégítőek. A peptidkémiában szokásos módszerekkel, például vegyes anhidrides módszerrel 0—22%, karbodiimiddel 39—45%, karbonildiimidazollal 54%, tetraetilpirofoszfittal 35—40%, o-fenilénklórfoszfittal 41% és dietilklórfoszfittal 41% kitermelést lehetett elérni. Így érthető, hogy az aminocsoport nitrogénatomján védett aszparaginnal történő acilezést megpróbálták úgy végezni, hogy a karboxamid-csoport nitrogénatomját védik, és ezzel a nemkívánatos mellékreakciókat visszaszorítják [König W. és Geiger R. Ber. 103, 2041 (1970)]. Nyilvánvaló, hogy ennél a módszernél a védőcsoport bevitele, majd eltávolítása miatt több lépéssel kell számolni. Az említett nehézségek miatt a figyelem elsősorban az aktívészteres módszer felé fordult, és jelenleg a legmegfelelőbb kiindulási anyagnak a Z-Asn-p-nitrofenilésztert tartják [Bodánszky M. és du Vigneaud V., J. Am. Chem. Soc. 81, 5688 (1959); Schröder E. és Lübke K., The Peptides, 1. kötet, 203; Academic Press, New York (1965)]. Ezt a kulcsvegyületet eredetileg 40—50%-os kitermeléssel állították elő, és számos próbálkozás ellenére sem sikerült ezt 60% fölé növelni [Wünsch E. és munkatársai, Ber. 98. 803 (1965)]. A p-nitrofenilészterek közepes, de még mindig a legkielégítőbb acilezési készségének ismeretében további analóg aktív észtereket is előállítottak, például a Z-Asn triklórfenilészterét [Bea-166913