166892. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolok előállítására
166892 l-butiril-3-(p-klórfenil)-5-(4-piridil)-l,2,4--triazol, l-acetil-3-(3,4-diklórfenil)-5-(4-piridil)-l,2,4--triazol, l-metil-3-(3,5-dimetoxifenil)-5-(4-piridil)-l,2,4--triazol, l-benzil-3,5-di-(4-pirimidil)-l,2,4-triazol, 3-(3,5-dimetoxifen!Íl)-5-(2^pirazinil) 1,2,4-triazol, 3-(p-imetoxifenil)-5-(3-piridil)-l,2,4-triazol, 3J (p-szulfamoilfenil)-5-pimzinil-l,2,4-triazol, l-metil-5-(4-piridil)-3-(p-kló;rfenil)-l,2,4-triazol, l-acetil-5-(6-kinohl)-3-(p-dimetilaminofenil)-1,2,4-triazol, és l-imetil-3~(p-klórf enil)-5-(4-piridil)-l,2,4--triazol. A találmány szerinti eljárással előállítható szubsztituált Mázolok gátolják a xantinoxidáz enzim hatását, szignifikánsan csökkentik a húgysav koncentrációját a vérben és a vizeletben s ezért alkalmasak köszvényes rohamok visszaszorítására. Az enziminhibitor hatás bizonyítására tejből elkülönített xantinoxidáz-enzim működését bénítottuk szubsztituált triazolokkial. Az enzimből 5—10 egység/ml koncentrációjú szuszpenziót készítettünk 60%-os telített amimóniumszulfátoldatban, az enzim 1 egysége 1 perc alatt 1 10 15 20 25 [Miól xantint alakít át húgysavvá. Az egynapos kísérlethez kb. 0,05 ml enzim-szuszpenziót kb. 3 ml pufferrel hígítottunk. Puffer-oldatként 0,06 mólos, 7,4 pH-jú trisz-puffert alkalmaztunk. A vizsgálandó inhibitort pufferben vagy alkalmas oldószerben, például dimetilformamidban oldottuk, majd ugyanezt az oldószert használtuk az oldat hígításához. A puffert, hipoxantint és az oldószert küvettába helyeztük, hozzáadtuk az enzimoldatot és írószerkezettel felszerelt spektrofotométer segítségével rögzítettük a 290 juxn-nál észlelhető abszorpció-növekedést;. A kísérletek során annyi enzimet alkalmaztunk, hogy a változás kb. 0,1 abszorpcióegység/perc legyen, az inhibitor mennyiségét pedig úgy választottuk meg, hogy 30—70%-os gátlást kapjunk. A kísérletek során az 50%KDS gátlás (Vo/Vi = 2) eléréséhez szükséges inhibitor-koncentrációt határoztuk meg fimól egységben, e célból a V0 /Vi hányadost ábrázoljuk I függvényében. A számítás során Vo az inhibitor nélküli abszorpcióváltozás-sebességet, Vi az inhibitor jelenlétében mérhető abszorpcióváltozássebességet, I az inhibitor-koncentrációt jelenti. A vizsgálat vegyületek aktivitását a százalékos gátlással fejezzük ki. A vizsgált vegyületek xantinoxidáz gátló hatását az alábbi táblázatban mutatjuk be. Táblázat Xantin-oxidáz gátlás A kísérlet száma I általános képletű triazol-vegyületek Mól(~* '-L] koncentGatlí ráció % R5 4-piridil 2 • 10"5 2 4-piridil 2-10-5 8 4-piridil 2-10"5 15 4-piridil 2•ló-5 4 2-piridil 2 • IO-5 1 4-piridil 2 • ló-5 11 2,6-dimetil-4--piridil 2 • IO-5 10 4-piridil 2-10~7 30 2-metil-4-piridil 2-10"7 42 4-piridil 2 • ÍO-8 41 4-piridil 2-10-6 85 4-piridil 2 • 10-8 21 4-piridil 8,2 • 10~6 50 4-piridil 2-10-7 66 4-piridil 2-10-8 50 4-piridil 2 • IO-5 11 4-piridil 2-10"6 74 4-piridil 2-10-5 50 4-piridil 2•10"6 83 4-piridil 2,6-10-8 50 4-piridil 2-10-5 60 R4 R3 1 n-propil 4-piridil 2 etil 4-piridil 3 izopropil 4-piridil 4 n-butil 4-piridil 5 metil 4-piridil 6 HOOC—CH2 —CH 2 — 4-piridil 7 H 2,6-dimetil-4^piridil 8 H 2,6-dimetil-4-piri dil 9 H 2-metil-4-piridil 10 H m-klórfenil 11 H p-brómfenil 12 H 2--metil-4-piridil 13 H p-tolil 14 benzolszulfonil 4-piridil 15 H O 3,5-diklórfenil 16 C3 H 7 —C-4-piridil 17 H O 11 p-klórfenil 18 (CH3 ) 2 N-L 4-piridil 19 H 2-pirazinil 20 H 6-kinolil 21 H 2-furíl
