166892. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolok előállítására

166892 sav-vérszintjének szabályozásában figyelemreméltó hlaladást jelentettek a szintetikus szerek. A húgysav-Jszintézist eredményesen blokkolták az Allopurinol nevű szerrel (4-hidroxipirazolo[3,4^d]pirimidin|nel). Ez a vegyület a hipoxantin szerkezeti izomerje. Az allopurinol a xantinoxidáz enzim specifikus inhibitoraként hat, s mint említettük, ez az enzim alakítja át a hipoxantint és a xantint húgysavvá. A szóbanforgó vegyületet köszvényes páciensnek adva a húgysiav egy része helyett a vizeletben oxipurinok, hipoxantin és xantin ürülnek ki, s így jelentősen csökben a szérum és a vizelet húgysavszintje. Az azathioprine nevű szert úgyszintén alkalmazzák köszvényes betegeknél az abnormális mennyiségű húgysavat termelő purinszintézis gátlására. Köszvény kezelésére más vegyületeket is használnak, így lacetilszalicilsiavat, tiofenilpirazolidint és feniilbutazont. Számos, a köszvény kezelésére használt ismert vegyület azonban csak a gyulladást és a betegség egyéb tüneteit csökkenti, de nein küszöböli ki a köszívényes arthritis vagy hiperurikémia létrejöttét előidéző feltételeket. Éppen ezért szükség van olyan vegyületekre, amelyek köszvény profilaktikus kezelésére és a hiperurikémiával járó egyéb kóros állapotok megszüntetésére alkalmaznátok. A Ohem. Abstr. 58:2449 a referátum és a J. Org. Chem. 30. évf. (1965) 1. számában, a 318—319. oldalon megjelent közlemény szubsztituált triazolokat ismertet, e vegyületek azonban nem alkalmasak a hiperurikémia leküzdésére. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható szubsztituált triazolok hatásos köszvényeUenes és antí4iiperurikémiás szerek, amelyek gátolják ia xiantinoxidáz enzim működését, s így csökkentik a szérum és a vizelet húgysiav-szintjét. A szóban forgó vegyületek ezenkívül diuretikus és hipotenzív hatással rendelkeznek. A találmány tárgya tehát eljárás köszvényeUenes, anti-hiperurikémiás és hipotenzív szerekként alkalmazható új szubsztituált 1,2,4-triazolok előállítására, A találmány szerinti eljárással előnyösen olyan (I) és (la) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyekben Rí hidrogénatomot vagy irövidszénláncú alkil-csoportot, R5 piridilcsoportot, pirazinilcsoportot vagy pirimidilesoportot jelent, R3 jelentése halogénnel szubsztituált feni-lcsoiport, tienilcsoport, pirazindlcsoport, furilcsoport vagy kinolilcsoport vagy piirimidilcsoport. Legelőnyösebb hatással azok a fenti általános képletek szerinti vegyületek rendelkeznek, amelyekben R5 piridilcsoportot, Rí hidrogénatomot, R3 halogénnel szubsztituált fenilcsoportot jelent. Az (I) és (la) általános képletű vegyületeket a találmány szerinti eljárásnak megfelelően oly módon állítjuk elő, hogy a) olyan I vagy la általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek 'képletében Rí hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, R3

és R5 jelentése & fenti, azzal a feltétellel, hogy ha R5 piridil- vagy alkilpiridilcsoportot jelent, akkor R3 piridil-, alkilpiri-5 dil- vagy fenilosoporttól eltérő csoportot jelent, egy (V) általános képletű vegyületet, ahol R5 jelentése a fenti, rövidszénilánicú alkanolban egy alkálifémmel reagáltatunk, és a kapott vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol 10 R±

és R2 jelentése a fenti, reagáltatjuk, vagy egy (Va) általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése a fenti, rövidszénláncú alkanolban egy alkálifémmel reagáltatunk, és a kapott vegyületet egy (Illa) általános képletű vegyülettel, ahol 15 Rí és R5 jelentése a fenti, reagáltatjuk, és a kapott (II) vagy (IIa) általános képletű vegyületet, ahol Rí, R3 és R5 jelentése a fenti, melegítjük, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek elő-20 állítására, ahol Rí hidrogénatomot, R3 4-pirimidil-, pirazinil-, 4-piridazinil- vagy 4-halogénfenilcsoportot vagy szulfamoilcsoporttal szubsztituált 3,4-dihalogénfenilcsoportot, R5 4-piridilcsoportot jelent, valaimely (III) általános kép-25 létű vegyületet, ahol Rí és R3 jelentése a fenti, egy (IV) általános képletű vegyülettel, ahol R5 jelentése a fenti és W 'rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, reagáltatunk, és a kapott (II) általános képletű vegyületet, -ahol Rí, R3 és R5 30 jelentése a fenti, nagy hőmérsékleten melegítjük, vagy 35 40 45 c) olyan (I) vagy (la) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rí hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot, R3 piridilmetilcsoportot, fenilosoportot, 1—3 halogénatommal, szulfamoilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot vagy naftái- vagy kinolilcsoportot vagy adott esetben egy vagy két rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált pirazinil-, piridil-, tienil-, furilvagy pirimidilcsoportot, R5 ikinollcsoportot vagy adott esetben egy vagy két rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált pirazinil-, piridil-, vagy pirimidilcsoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy ha R5 jelentése piridil- viagy alkilpiridilcsoport, akkor R3 piridil-, alkilpiridil- vagy fenilcsoparttól eltérő csoportot jelent, egy (II) vagy (Ha) általános képletű vegyületet, ahol Rí és R3 és R5 jelentése a fenti, melegítünk, vagy d) olyan (I) vagy (la) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol Rí rövidszénláncú alkanoilcsoportot vagy .karbamoilcsoportot jelent, és R3 és R5 jelentése az a) bekezdés szerinti, egy (VI) vagy (Via) általános képletű vegyületet, ahol R3 és R5 jelentése a fenti, egy aoilezőszerrel (reagáltatunk. Mint a kérdésben jártas szakértő előtt nyil-60 vánvaló, az (I) és az (la) általános képletű vegyületek megegyeznek, ha Rí hidrogénatomot jelent. A találmány szerinti b) eljárásváltozat lényege az, hogy valamely szubsztituált hidrazin-65 származékot, így izonikotinoilhidrazint alkalmas 2