166869. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ösztránsorbeli szénsavszármazékok előállítására

3 ... ,..,;.. ...... helyettesítők jelentése tekintetében széles körben variálható, eddig le nem írt vegyületeket is előállítani, hogy ezeket is meg lehessen vizsgálni a fent említett ösztrogén hatás-intenzitás fokozódása szempontjából. A találmány feladata tehát olyan technológiailag egyszerű, előnyös eljárás megalkotása volt, amellyel a fent meghatározott (I) általános képletnek megfelelő ösztránsorbeli szénsavszármazékok előállíthatók. Azt találtuk, hogy a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek előnyös módon állíthatók elő, ha a 3-metoxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-17/?-ol foszgénnel való reagáltatása útján igen tiszta állapotban előállítható, eddig nem ismert klórszénsav-észtert — tehát az (I) általános képletnek megfelelő, azonban 1\ helyén metilcsoportot, R2 helyén pedig klóratomot tartalmazó vegyületet, — vagy pedig a már ismert ösztradiol-17-klórszénsav-észtert — vagyis az (I) általános képletnek megfelelő, B^ helyén azonban hidrogénatomot és R2 helyén klóratomot tartalmazó vegyületet a választott reakciókomponensektől függően szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten, acetonban, vizes acetonban, aceton és metanol elegyében, tetrahidrofuránban, benzolban vagy acetonitrilben, valamely R2

H általános képletű nukleofil reagenssel — ahol R2

jelentése ä fentivél egyező -— adott esetben valamely savmegkötőszer, előnyösen trietil-amin vagy valamely alkálifém-hidroxid jelenlétében, vagy pedig az említett nukleofil reagens R2Na illetőleg R2

K általános képletű alkálifémsójával — ahol R2

jelentése a fentivel egyező — reagáltatjuk. E reakció szempontjából nincs lényeges jelentősége annak, hogy az említett klórszénsav-észtert tisztított alakban vagy pedig nyers termék alakjában alkalmazzuk-e kiindulási anyagként. Nukleofil reagensként például ammónia, alkil-, uralkil- vagy dialkil-aminok, ciklohexil-amin, a benzolgyűrűbeii helyettesítetlen vagy helyettesített arilaminok, helyettesített hidrazinök, szulfonamidok, alifás vagy aromás merkaptánok, dietilaminoetanol, telítetlen alkoholok, a benzolgyűrűben helyettesítetlen vagy helyettesített fenolok, oximok, ciánhidrinek, tiokarbamid, valamint szerves azodok vagy cianidok alkalmazhatók. A reakciókompönensektől függően valamely proton-akceptor, előnyösen ítrietihamin Vagy valamely alkáli-hidröxid adható a reakcióelegyhez. A kapott: reakcióelegy feldolgozása, valamint a reakciótermék tiszta állapotban történő kinyerése a szokásos módszerekkel történik. . •-' ' A találmány szerinti eljárás szempontjából nincs jelentősége annak, hogy az említett aminokat szabad állapotban, vagy pedig kényelmesebben kezelhető sóik alakjában alkalmazzuk, amennyiben valamely eléggé erős proton-akceptort adunk a reakcióelegyhez. Ugyancsak jelentéktelen a reakció szempontjából az is, hogy az alkoholokat vagy fenolokat valamely pfoton-akceptör kíséretében alkalmazzuk-e, vagy pedig élőre elkészített alkálí•alkoholát illetőleg alkáli-fenolát alakjában reagál•tatjuk-e őket. -.'...Azt találtuk továbbá,.hogy a nukleofil reagens, . . . 4 ként felhasználható acetonszármazékok, az aceton-ciánhidrin és az aceton-hidrazoh ,jí& situ" is "~ képezhetők acetonból és valamely alkáli-cianidből illetőleg hidrazin-hidrátból. 5 A találmány szerinti eljárással előállítható valamennyi vegyület kontraceptív (fogamzásgátló) hatássál rendelkezik, emellett azonban még a hormonális hatások meglepően erős disszociációját mutatják e vegyületek, különösén igen előnyös az 10 arány az általános fogamzásgátló vagy postcoitalis fogamzásgátló hatás és a jellegzetesen Ösztrogén hormonhatások, mint az uterotröp és, kolpotrop hatások között, valamint az említett "fogamzásgátló hatások és az antigonadotrop hatás között is. 15 Emellett az ösztrogén és antigonadotrop rész-hatások viszonylag csekély mértékűek, ami különönösen jelentős az ilyen szerek postcoitalis fogamzásgátlószerként való alkalmazása szempontjából, így például all. példa szerint előállított vegyü-20 let a mesztranol [17oc-etinil-3-metoxi-l,3,5(10)-ösztratrién-17/?-ol] uterotröp és antigonadotrop hatáserősségéhez viszonyítva csak 2,9% uterotröp és 4,4% antigonadotrop hatást mutat, míg fogamzásgátló hatása a mesztranol fogamzásgátló hatásá-25 hoz viszonyítva 140%. Ugyanígy a 15. példa szerint előállított vegyület uterotröp hatása csupán 20%, antigonadotrop hatása 50%, míg fogamzásgátló hatása megegyezik a mesztranol ilyen irányú hatásával, sőt felül is múlja azt. 30 A postcoitalis fogamzásgátló hatás és az uterotröp hatás egymáshoz való viszonya például a 11. példa szerint előállított vegyületnél 8-szorosan, a postcoitalis fogamzásgátló hatásnak az antigonadotrop hatáshoz való viszonya pedig 6-szorosan ked-34 kedvezőbb, mint a mesztranol esetében. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik, megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. 40 1. példa 3-metoxi-Ösztra-l,3,5(10)-trión-17/3-ol-klórszénsav-észter. 3,5 g 3-metoxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-17|3-olt 45 70 ml benzolos 20%-os foszgén-oldatban oldunk, majd 8 ml 5:1 arányú benzol-trietilamin-elegyet adunk az oldathoz. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat állni hagyjuk, majd a foszgén feleslegét levegő átfúvatása útján eltávolítjuk 50 es az oldatot vákuumban bepároljuk. Az így kapott terméket benzinnel forraljuk, majd leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az így betömónyített oldatból a terméket kristályosodni hagyjuk, a kapott kristályokat leszívatással elkülönítjük és az anya-55 lúgot további kristályosítás céljából újból betöményítjük. így összesen 3,66 g 3-metoxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-17/3-ol-klórszénsav-észtert (az elméleti hozam 85%-a) kapunk, amely 144—147 °C-onolvad; fa]^1,5

= +5:8° (c = 0,5; kloroformban). 60 -;: . 2. példa 17/3-aminokarbonübxi-ösztra-l,3,5(10)-trión-3-metiléter. 30 mg 3-metoxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-17|3-ol-65 rklőrszénsav-észtert 30 ml acetonban oldunk. Jég-2