166864. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4'-alkoxi-5-benzil-pirimidinek előállítására
5 hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot vízben felvesszük. A vizes oldat pH-ját jégecettel 5-re állítjuk be. A kiváló 2-amino-4-hidroxi-5-[3',5'-dimetoxi-4'-(j S-metoxi)-etoxibenzil]-pirimidint szűrjük és szobahőmérsékleten szárítjuk. b) 1 literes lombikba 28 ml foszforoxikloridot mérünk be és 33 g, az előző bekezdés szerint előállított 2-amino-4-hidroxi-pirimidin-származékot adunk hozzá. Sűrű pép képződik, mely melegítéskor elfolyósodik. A reakció-oldatot lehűtjük, jegesvizet adunk hozzá és a pH-t ammónia hozzáadásával 7—8 értéken tartjuk. Az elegyet 1—2 napon át állni hagyjuk, majd a kiváló szilárd csapadékot leszűrjük. A kapott 2-amino-4-klór-5-[3',5'-dimetoxi-4'-(/?-metoxi)-etoxi-benzil]-primidint 120°C-on állandó súlyig szárítjuk és továbbalakítjuk. c) 150 g ammóniát tartalmazó 800 ml alkoholos oldatot autoklávba bemérünk és 177 g jól eldörzsölt 2-amino-4-klór-pirimidin-származékot adunk hozzá. A reakcióelegyet 160 °C-ra melegítjük. Lehűlés után a szuszpenziót szűrjük, a terméket kevés etanollal mossuk és vízből átkristályosítjuk. Op.: 152—155 °C. Analízis: C16 H 22 N 4 0 4 képletre: számított C% = 57,47; H% = 6,63; N% = 16,76; 0% = 19,14; talált C% = 56—95; H% = 6,43; N% = 16,79; 0% = 19,83 2. példa 2,4-diamino-5-(3,5'-dimetoxi-4'-metoxi-metoxi--benzil)-pirimidin előállítása. 225 g 3,5-dimetoxi-4-metoxi-metoxi-benzaldehidet és 125 g /3-metoxi-propionitrilt pépszerű elegy képződéséig keverünk, majd 5—10 °C-on 700 ml nátriummetiláttal (70 g nátriumot tartalmaz) elegyítünk. Az elegyet egy éjjelen át keverjük, majd, 59 g guanidin-bázis és 500 ml metanol oldatát adjuk hozzá és 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kiváló terméket szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kivált csapadékokat egyesítjük ós aktív szénen átszűrjük. A kapott termék 185 °C-on olvad. Analízis :C15 H 20 N 4 O 4 képletre számított C% = 56,25; H% = 6,29; N% = 17,49; 0% = 19,98; talált C% = 56,77; H% = 6,62; N% = 17,42; 0% = 20,15 3. példa 2,4-diamino-5-[3',5'-dimetoxi-4'-(/3-metoxi)-etoxi-etoxi-benzil]-pirimidin előállítása. 100 ml 2-metoxi-etanolban 1,5 g nátriumot oldunk és 15,5 g 2,4-diamino-5-(3',5'-dimetoxi-4'-hidroxi-benzil)-pirimidinnel és 14,2 g p-toluolszulfonsav-(/S-metoxi)-etil-észterrel elegyítjük. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a p-toluolszulfonsav-nátriumot leszűrjük. A 2-metoxi-etanolt ledesztilláljuk. A maradékot vízben felvesszük és kloroformmal többször kirázzuk. A kloroform ledesztillálása után kapott maradékot vízből átkristályosítjuk. Op.: 153—156 °C. 4. példa A 2,4-diamino-5-(3'-metoxi-4'-metoxi-metoxi-benzil)-pirimidint a 2. példában ismertetett eljárás-6 sal analóg módon állítjuk elő. A kívánt terméket vízből, majd 2:1 arányú víz—metanol elegyből átkristályosítjuk. Op.: 163—165 °C. Analízis ^Hjg^Og képletre: 5 számított C% = 57,92; H% = 6,25; N% = 19,30; 0% = 16,53; talált C% = 58,39; H% = 6,43; N% = 19,96; 0% = 15,27 5. példa 10 Autoklávba 100 ml 10%-os ammonias etanololdatot mérünk be, majd 3,9 g 2-metilmerkapto-4-klór-5-[3',5'-dimetoxi-4'-(/3-metoxi)-etoxi-benzil)-pirimidinnek 20 ml etanollal képezett oldatát adjuk hozzá. Az oldatot 30 órán át 200 °C-on mele-15 gítjük, majd lehűlés után vákuumban bepároljuk. A maradékot híg nátriumhidroxid-oldatban felvesszük és kloroformmal kirázzuk. A kloroformos extraktokat bepároljuk és a maradékot vízből átkristályosítjuk. 1,7 g 2,4-diamino-5-[3',5'-dimetoxi-20 -4'-(/S-metoxi)-etoxi-benzil]-primidint kapunk. 6. példa 150 g 2,4-diamino-5-[3',5'-dimetoxi-4'-(/?-metoxi)-etoxi-benzil]-pirimidint 1500 ml metanolban és 150 ml vízben oldunk és keverés közben 50 ml 25 tömény sósavval elegyítjük. Az elegyet 5 °C-ra hűtjük, a kiváló terméket szűrjük, metanollal mossuk és 120 °C-on állandó súlyig szárítjuk. 110 g 2,4-diamino-5-[3',5'-dimetoxi-4 -(/3-metoxi)-etoxi-benzilj-pirimidin-monohidrokloridot kapunk. Op.: 30 264—266 °C. Az alábbi példákban a kiindulási anyagok előállítását mutatjuk be: 7. példa 4,08 kg sziringa-aldehid-nátrium (4-hidroxi-3,5-35 -dimetoxi-benzaldehid-nátrium) és 7 liter dimetilszulfoxid szuszpenziójához 2,03 kg 2-metoxi-etilkloridot csepegtetünk és 2 órán át 150 °C-on melegítjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 7 liter metilénkloridban felvesszük és 40 híg nátriumhidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk. 4,3 kg 3,5-dimetoxi-4-(ß-metoxi)-etoxi-benzaldehidet kapunk. Fp.: 135 °C/0,1 Hgmm. 8. példa a) 240 g toluol-nedves nátriumot 1 liter etilace-45 táthoz adunk keverés közben, majd 29 ml etanolt csepegtetünk hozzá. A szuszpenzióhoz 0 °C-on 1950 g 3,5-dimetoxi-4-(j ő-metoxi)-etoxi-benzaldehid és 4 liter etilacetát oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet a nátrium teljes oldódásáig keverjük. Ez-50 után a szerves réteget óvatosan 2 liter 20%-os sósavval és 1 liter vízzel elegyítjük, a vizes fázistól elválasztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és az etilacetát feleslegét ledesztilláljuk. 2400 g 3,5-dimetoxi-4-(/3-metoxi)-etoxi-hidrofahójsavetilésztert ka-55 punk, mely további tisztítás nélkül továbbalakítható. b) 2400 g 3,5-dimetoxi-4-(/3-metoxi)-etoxi-fahéjsavetilésztert 15 ml metanolban oldunk, 250 g frissen elkészített Raney-nikkelt adunk hozzá és a hid-60 rogénfelvétel abbamaradásáig hidrogénezzük. A katalizátor elválasztása után a metanolt ledesztilláljuk és a nyersterméket vákuum-desztillációnak vetjük alá. 1940 g 3,5-dimetoxi-4-(/?-metoxi)-etoxi-hidro-fahéjsavetilésztert kapunk. Fp.: 142—146 65 °C/0,05Hgmm. 3
