166864. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4'-alkoxi-5-benzil-pirimidinek előállítására
2 Az in vivo antibakteriális hatást 25—25 jug tesztvegyülettel impregnált lemezeken határozzuk meg. Gátlási udvar Teszt-vegyület Mikro- átmérője organizmus mm. ben A.-vegyület 25 Coli-törzs x = 20,7 mm B-vegyület 25 Coli-törzs x = 28,5 mm A fenti eredmények egyértelműen igazolják, hogy az (I) általános képletű vegyületek az összehasonlításhoz felhasznált ismert vegyületnél lényegesen kevésbé toxikusak, ugyanakkor hatékonyabbak, következésképpen sokkal jobb terápiás hatásszélességgel rendelkeznek. A találmányunk tárgyát képező eljárás egyik változata szerint az (I) általános képletű 2,4-diamino-ö-(3', 5'-diszubsztituált-4'-alkildioxialkilén-benzil)-pirimidinek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik oly módon állíthatók elő, hogy valamely (III) általános képletű hidrofahéjsavésztert (mely képletben R, Rx és n jelentése az előzőkben megadott) önmagában ismert módon (2 624 752. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) nátrium jelenlétében valamely hangyasavészterrel formilezünk, majd lúgos közegben guanidinnel kondenzálunk. A kapott 2-amino-4-hidroxi-5-(szubsztituált-benzil)-pirimidint foszforoxikloriddal reagáltatjuk, majd a képződő IIIA általános képletű klórvegyületet ammóniával kezeljük. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá oly módon állíthatók elő, hogy a megfelelő (VIII) általános képletű alkil-helyettesített formil-hidrofahéjsavpitrilt (mely képletben R és Rx jelentése a korábbiakban megadott; R2 jelentése alkil-csoport és R3 jelentése karbalkoxi- vagy nitril-csoport) önmagában ismert módon [943. 706 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás, 1 445 176. sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat, Chimie et Industrie 68, 351 (1952)] lúgos közegben guanidinnel kondenzálunk. Az (I) általános képletű vegyületeket továbbá oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű 2-metilmerkapto-4-klór-5-benzil-pirimidint, illetve 2-metilszulfonil-4-klór-5-(helyettesített benzil)-pirimidint (ahol R, Rx és n jelentése a korábbiakban megadott és R4 jelentése alkilmerkapto- vagy alkilszulfonil-csoport, melynek alkilcsopórtja előnyösen metilcsoport), nyomás alatt alkoholos ammóniával reagáltatunk. Az (I) általános képletű vegyületeket továbbá ugyancsak önmagában ismert módon úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet (ahol R]^ jelentése a korábbiakban megadott) valamely (VII) általános képletű alkilezőszerrel reagáltatunk (mely képletben X jelentése valamely reakcióképes atom vagy reakcióképes csoport és R és n az előző jelentésű). A 4-hidroxi-csoport alkilezését valamely alkoxialkilhalogeniddel vagy alkoxialkil-p-toluolszulfonsavészterrel 3 történő reagáltatással poláros oldószerben végezhetjük el. Az eljárást előnyösen etanolban, metoxietanolban vagy dimetilszulfoxidban valamely bázis (pl. nátriumetilát vagy káliumhidroxid) jelenlété-5 ben hajthatjuk végre. Az (I), (II), (III), (IV), (V) és (VI) általános képletű vegyületek újak. Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot vagy gyógyászatilag alkal-10 mas sóját és szokásos hordozóanyagokat, valamint kívánt esetben további hatóanyagokat (pl. szulfonamidokat) tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A hatóanyagot szilárd vagy folyékony alakban formulázhatjuk. A szilárd készítmé-15 nyék pl. a következő hordozóanyagokat tartalmazhatják: aeroszil, cellulóz, dextróz, kukoricakeményítő, szaccharóz, talkum, magnéziumsztearát, kalciumhidrogénfoszfát, laktóz, zselatin, polivinilpirrolidon; a folyékony készítmények (pl. oldatok vagy 20 szuszpenziók) pl. karboximetilcellulózt, cellulózt, szorbitot, szaccharózt, ízesítő- és aromaanyagokat tartalmazhatnak. A folyékony készítményeket előnyösen vizes közegben állíthatjuk elő. Parenterális adagolás céljaira előnyösen vizes injekciós oldato-25 kat (pl. puffer-oldatokban) állíthatunk elő. Az (I) általános képletű 2,4-diamino-5-[3',5'dimetoxi-4'-(|3-metoxi)-etoxi-benzil]-pirimidin vízoldhatósága 800 mg/100 ml, míg az ismert leghatékonyabb antibakteriális szer, a 2,4-diamino-5-30 (3',4',5'-trimetoxi-benzil)-pirimidin 67 mg/100 ml vízoldhatóságot is csak hosszabb idő alatt ér el. A vízoldhatóság fokozódása elsősorban kombinációkat tartalmazó injekciós oldatok (pl. szulfonamidokkal) esetében nagy jelentőségű. Fokozott 35 antibakteriális hatékonyságot érhetünk el oly módon, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet [különösen 2,4-diamino-5-(3', 5'-dimetoxi-4'-metildioxietilén-benzil)-pirimidint] valamely szulfonamiddal (pl. Sulfadiazin, Sulfadiamidin, Sulfa-40 methoxazol, Sulfachinoxalin, Sulfadimethoxazin, Sulfadimethoxazol, Sulfamerazin, Sulfamethoxydiazin és Sulfadimethoxin) kombinálunk. A tabletták vagy más készítmények az (I) általános képletű hatóanyagot önmagában vagy szulfonamidok-45 kai együtt tartalmazhatják. A hatóanyagot a humán gyógyászatban nagyságrendileg általában kb. 20—1000 mg, előnyösen kb. 100—200 mg napi dózisban adagolhatjuk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismer-60 tétjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 2,4-diamino-5-[3',5'-dimetoxi-4'-(/?-metoxi)-55 -etoxi-benzil]-pirimidin előállítása. a) Anker-keverővel ellátott 1 literes üvegcsiszolatos lombikba 50 ml toluolt és 16 ml nátriummetilátot mérünk be és 10 °C-ra lehűtjük. Erős keverés közben 62 g 3,5-dimetoxi-4-(/?-metoxi)-etoxi-hidro-60 -fahéjsavetilésztert és 14,0 g hangyasavetilésztert csepegtetünk be kb. 12 °C-on. Az elegyet 4 órán át keverjük, majd szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk. A sűrűn folyó reakcióelegyhez 19 g guanidin-hidrokloridot, 10,7 g nátriummetilátot és 65 200 ml metanolt adunk és 2 órán át visszafolyató 2
