166864. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4'-alkoxi-5-benzil-pirimidinek előállítására

MAtiYAK N fj» K 0 ZT A RS AS A O onszAoos r \LALMANVI rnvATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1974. III. 11. (THE-652) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1973. III. 17. (P 23 13 361.1) Közzététel napja: 1975. I. 28. Megjelent: 1976. IX. 30. 166864 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 51/42 Feltalálók: Dr. LIEBENOW Walter vegyész, Nürnberg PRIKRYL Jaroslav vegyész, Erlangen-Bruck, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: LUDWIG HEUMANN und Co. GmbH, Nürnberg, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás 4'-alkoxi-alkoxi-5-benzil-pirimidinek előállítására Találmányunk (I) általános képletű 4'-alkoxialkoxi-5-benzil-pirimidin-származékok és gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóik előállítására vanatkozik (mely képletben R jelentése 1—3 szénatomos alkil-csoport, Rx jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1—3 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoport és n= 1—3). Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői a (II) általános képletű 2,4-diamino-5-(4'-alkildioxialkilén-benzil)-pirimidinek (ahol Rx je- 10 lentése hidrogénatom, halogónatom, alkil-csoport vagy metoxi-csoport és n= 1 vagy 2). Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előnyösen pl. sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval, foszfor- 15 savval, tejsavval, citromsavval, borkősavval, fumársavval, maleinsavval vagy aszkorbinsavval képezett sók lehetnek. Az irodalomból ismeretes, hogy antibakteriális hatás különösen a 2,4-diamino-5-(3', 4'-dimetoxi- 20 -benzil)-pirimidin és legnagyobb mértékben a 2,4--diamino-5-(3', 4', 5'-trimetoxi-benzil)-pirimidin esetében mutatható ki. Az aromás gyűrűn végrehajtott minden változtatás a hatás csökkenéséhez vezet (lásd J. Med. Pharm. Chem. 5, 1118. oldal, 25 9. táblázat). Meglepő módon azt találtuk, hogy a mind ez ideig le nem írt 2,4-diamino-5-[3', 5'-dialkoxi-4'-alkoxi-alkoxi-benzil]-pirimidinek több képviselője kiemelkedő antibakteriális hatással rendelkezik. 30 E vegyületek előnye, hogy az ismert 2,4-diamino-5--(3', 4', 5'-trimetoxi-benzil)-pirimidinnél lényegesen jobb víz- és lipoid-oldhatóságot mutatnak. E fizikai tulajdonságok az orális adagoláshoz szükséges felszívódás előfeltételei. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületcsoport [pl. a 2,4-diamino-5- [3', 5'-dimetoxi-4'-(/?-metoxi)-etoxi-benzil]-pirimidin] az irodalomban leírt ós a gyakorlatban kemoterápiás szerként használatos ós szulfonamidokkal kombinált 5-nitro-8-hidroxi-kinolinhoz viszonyítva lényegesen kisebb toxicitás mellett jobb antibakteriális hatást fejt ki. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek gyógyászati többlethatását az alábbi összehasonlító adatokkal igazoljuk. A toxicitást patkányon határozzuk meg. Az LD80 értéket Litchfield és Wülcoxon módszerével számítjuk ki. Teszt-vegyület LD5o mg/kg patkányon 5-nitro-8-hidroxi-kinolin (A-vegyület) 2,4-diamino-5- [3', 5'-dimetoxi-4'-(ß-metoxi)-etoxi-benzil]-pirimidin 830 1357 166864