166851. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,6-dimetil-10alfa- metoxi-8béta-hidroxietil- ergolin-észterek előállítására
3 hez célszerűen káliumhidroxid vizes, etanolos vagy dioxános oldatát alkalmazzuk, majd néhány óra hosszat visszafolyató hűtő segítségével hőkezeljük. A keletkező savat nem különítjük el, hanem metanollal és kénsavval szobahőmérsékleten 24 óra hosszat reagáltatva (IV) képletű metilészterszármazékká alakítjuk. A reakcióelegyet jégre öntjük, majd a kapott terméket ammóniával meglúgosítjuk és valamely vízzel nem elegyedő oldószerrel, mint például kloroformmal, extraháljuk. A kapott IV képletű, l,6-dimetil-10ametoxi-8/?-ergolinil-ecetsavmetilészter szintén új vegyület, leírása az irodalomban nem található. A kapott vegyületet vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, majd megfelelő redukálószerrel, így például lítiumalumíniumhidriddel redukáljuk. A műveletet 40—70 °C hőmérsékleten több óra hosszat végezzük. A reakció végén az elegyet 0 °C-ra lehűtjük, óvatosan vízhez adjuk, hogy a fölösleges mennyiségű lítiunlalumíniumhidridet eltávolítsuk, leszűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot acetonban felvesszük, majd szűrjük. A reakció eredményeként egy új vegyületet, az V képletű l,6-dimetil-8/?-(2-hidroxietil)-10a-metoxi-ergolint kapjuk. A kapott vegyületet acilező szerrel kezelve a megfelelő (VII) képletű észterekhez jutunk. Acilezőszerként használhatunk egy brómatommal helyettesített nikotinsavat, valamely 3 vagy 4 általános képletű pirrol-3- vagy pirrol-2-karbonsavat, ahol Rí, R2, R3, R4 és Y jelentése a fenti. Ha észterezőszerként brómnikotinsav szerepel, önmagában ismert módon járhatunk el. Az V képletű 1,6-dimetil-8/5-(2-hidroxi-etil)-10a-metoxi-ergolint a kívánt savval vagy savanhidriddel, adott esetben egy bázis jelenlétében reagáltatjuk, majd a kapott észterszármazékot elkülönítjük és ismert módon tisztítjuk. Ha észterezőszerként pirrolgyűrűt tartalmazó savakat alkalmazunk, minthogy ezek a vegyületek a szokásos klórozó szerek hatására (foszforoxiklorid, foszforpentaklorid, tionilklorid) elbomlanak, az V. képletű vegyületet célszerűen először egy VI képletű l,ß-dimetil-8ß-(2-kloretil)-10a-metoxi-ergolinná alakítjuk. A reakciót piridiniumklorid jelenlétében végezzük egy ariivagy alkilszulfonsavkloriddal, a fentiekben leírt módon. A kapott közbenső terméket elkülönít jük, az így kapott közbenső termék ugyancsak új vegyület, amelyet az irodalom nem ismertet. A kapott klóretil-vegyületet aprotonos poláros oldószerben, mint dimetilszulfoxid, 40—150 °C hőmérsékleten mintegy 3—10 óra hosszat reagáltatjuk. A reakció végén a reakcióelegyet lehűtjük, az elegyet vízzel hígítjuk, majd a keletkező nyersterméket leszűrjük. A kapott anyagot ismert módon tisztítjuk, a tisztításhoz kristályosítást vagy oszlopkromatograf álást alkalmazunk. A kapott terméket egy gyógyászatilag megfelelő sav alkalmazásával savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Gyógyászatilag alkalmas savként használhatunk maleinsavat vagy borkősavat. A IV és V képletű közbenső termékek csekély . , 4 farmakológiai hatással rendelkeznek; e vegyüle' ték előállítását az alábbi módon is végezhetjük. Az N-metil-lizergsavat az Arndt-Eistert reakció segítségével a megfelelő klorid-származékon ke-5 resztül l,6-dimetil-A»_ergolinil-8-ecetsav-metilészterré alakítjuk. A kapott anyagot metanolban és kénsavban oldjuk, majd az elegyet megfelelő hullámhosszúságú fénnyel besugározzuk. Ilymódon a IV képletű vegyülethez jutunk. Az V kép-10 létű vegyület előállítására 6-metil-8/?-hidroxietil-A9_er g 0 ii n t oldunk fel folyékony ammóniában. Az elegyet káliumamid jelenlétében metiljodiddal reagáltatjuk. Ilymódon 1,6-dimetil-8/?hidroxietil-A8 _ e rgolint kapunk, amit metanol és 15 kénsav oldatával megfelelő hullámhosszúságú fénnyel besugározva, a kívánt termékhez jutunk. Az új észtervegyület adrenolitikus hatását a Nicergolin [1,6-dimetil-8/?-(5'-bróm-nikotinoil-20 -oximetil)-10a-metoxi-ergolin] és dihidroergotamin hatásával hasonlítottuk össze. Az in vitro hatást olymódon értékeljük, hogy Tyrode-oldatba tengerimalac-hólyagot helyezünk, miközben a Tyrode-oldaton oxigént és 5%-os széndioxidot 25 áramoltatunk át. Az oldat hőmérsékletét 38 °C-on tartjuk. Az adrenalin által okozott összehúzódást feljegyezzük. A vizsgálati anyag hatását az ly/ml adrenalin-oldat által okozott összehúzódás 50%-os inhibitáció ját előidéző oldat y/ml kon-30 centrációjával fejezzük ki (IC50). Az inhibitáció mértékét 3 perccel a hatóanyag hozzáadása után olvassuk le. A vizsgált vegyületek in vitro mért adrenolitikus hatását az I. táblázat tünteti fel. A Nicer-35 golin hatását ismertetik a Minerva Med. 64, 4473 oldalán. I. táblázat 40 Adrenolitikus hatás vizsgálata „in vitro" Vizsgálati anyagok IC50 (7/ml) 1 ^-Dimetil-SyS- [2-(2'-pirrolil-karboniloxi-etil] -lOa-metoxi-ergolin 0,005 l,6-Dimetil-8/H2-(2'-metil-3'-pirrolil-karboniloxi)-etil]-10a-metoxi-ergolin 0,001 1,6-Dimetil-8/S- [2-3',5'-dimetil-2'-pirrolil-karboniloxi)-etil]-10a-metoxi-ergolin 0,05 l,6-Dimetil-8/5-[2-(l',3/ ,5 / -trimetil-2'-pirrolil-karboniloxi)-etil]-10a-metoxi-ergolin 0,1 l,6-Dimetil-8/H2-(l'-etil-2'-pirroM-karboniloxi)-etil] -10a-metoxi-ergolin) 0,001 Nicergolin 0,001 Dihidroergotamin 0,015 Adrenolitikus hatás in vivo vizsgálatát Luduena és tsai eljárása szerint ellenőriztük [Arch. int. Pharmacodin. 122, 111, (1959)]. E vizsgálati 65 módszer szerint az adrenolitikus hatás mérté-2
