166851. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,6-dimetil-10alfa- metoxi-8béta-hidroxietil- ergolin-észterek előállítására
166851 kéül az adrenalin letalis hatásának kivédéséhez szükséges hatóanyag koncentrációját adjuk meg. A vizsgálati anyagot vízben oldjuk, majd intravénásán adjuk be. Orális alkalmazásra a vegyületeket 5—60 perccel a felhasználás előtt 5%os gumiarabikumbn szuszpendáljuk. Az adrenalin-oldat koncentrációja 200 y/kg. A vizsgálatokhoz 10—10 patkányt használunk fel. A hatóanyag aktivitását az inhibitációs dózissal jellemezhetjük, amely az adrenalin letalis hatását 50%-kal csökkenti (ID50). Az in vivo végzett adrenolitikus hatás vizsgálatát a II. táblázat foglalja össze. 11. táblázat 10 15 l,6-Dimetil-8/H2-(l',3',5'-trimetil-2'-pirrolil-karboniloxi)-etil] -10a-metoxi-ergolin 1 .Ö-Dimetil-Sß- [2-(l'-etil-2'-pirrolil-karboniloxi)-etil] -1 Oa-metoxi-ergolin Nicergolin Dihidroergotamin 130 130 632 A táblázatból látható, hogy a találmány szerinti vegyületek az ismert vegyületekhez képest kedvező terápiás hatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik. Adrenolitikus hatás vizsgálata „in vivo': Vizsgálati anyagok ID50 LD50 mg/kg ID50 l,ő-Dimetil-8/ 8-[2-(2'-pirrolil-karboniloxi)-etil] -10a-metoxi-ergolin 0,06 6600 l,6-Dimetil-8J 6-[2-(2'-metil-3'-pirrolil-karboniloxi)-etil] --1 Oa-metoxi-ergolin 0,1 1300 l,6-Dimetil-8/H2-(3',5'dimetil-2'-pirrolil-karboniloxi)-etil] -1 Oa-metoxi-ergolin 0,12 3750 l,6-Dimetil-8J 8-[2-(l , ,3 , ,5 / -trimetil-2'-pirrolil-karboniloxi)-etil] -1 Oa-metoxi-ergolin 0,1 1300 1,6-Dimetil-8/3- [2-(l/ -etil-2'-pirrolil-karboniloxi)-etil] --1 Oa-metoxi-ergolin 0,025 5200 Nicergolin 7 90 Dihidroergotamin 15 — A vizsgálati anyagok toxicitásának értékelésére a vizsgált vegyületeket növekvő dózisban 5—10 egérből álló állatcsoportoknak adjuk be 7 napon keresztül. A vizsgálati anyagot oldat vagy 5%-os gumiarabikummal készült szuszpenzió formájában orálisan adjuk be. Az LD50 érték azt a dózisértéket fejezi ki, amely az állatok 50%ának pusztulását okozza. A toxicitásra vonatkozó eredményeket a III. táblázat tünteti fel. ííí. táblázat Vizsgálati anyagok LD50 mg/kg 1,6-Dimetil-8/3- [2-(2'-pirrolil-karboniloxi)-etil] -10a-metoxi-ergolin 400 l,6-Dimetil-8( 8-[2-(2 / -metil-3'-pirrolil-karboniloxi)-etil]-10a-metoxi-ergolin > 130 1,6-Dimetil-8/3-[2-(3',5'-dimetil-2'-pirrolil-karboniloxi)-etil]-10a-metoxi-ergolin 450 1. példa l,6-Dimetil-8ß-cianometil-10a-metoxi-ergoün 15,35 g l.e-dimetil-S^-klórmetil-lOa-metoxi-ergolint 3,25 g káliumcianiddal reagáltatunk 120 °C hőmérsékleten 6 óra hosszat. Oldószerként 500 ml dimetilszulfoxidot alkalmazunk. Az elegyet vákuumban betöményítjük, majd vízzel hígítjuk, lehűtjük. A maradékot kloroformban oldjuk, vízzel mossuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradék olajat etiléterrel felvesszük és kristályosítjuk. 13,9 g terméket kapunk. Op.: 152— 153 °C. 2. példa 1,6-Dimetü-l Oa-metoxi-8 ß-ergolinil-ecetsavmetüészter 13,9 g l,6-dimetil-8/?-cianometil-10a-metoxiergolint 5 óra hosszat 27,8 g káliumhidroxid, 140 ml dioxán, 75 ml etilalkohol és 90 ml víz elegyével visszafolyató hűtő alkalmazásával hőkezelünk. Ezt követően 220 ml vizet adunk az elegyhez, majd a hőkezelést további 15 óra hosszat folytatjuk. A reakció végén az elegyet beszárítjuk, a kapott szilárd maradékot 400 ml 15% kénsavat tartalmazó metanollal felvesszük. A reakcióelegyet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd óvatosan 2 kg jéghez öntjük. A reakcióelegyet ammóniával meglúgosítjuk, a pH-t 9 értékre állítjuk be. Ezt követően az elegyet kloroformmal extraháljuk, majd a kloroformot vízmentesítve az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Színtelen olaj formájában 14,17 g észtervegyületet kapunk; az észtervegyületet oxalátsóvá alakítjuk. Op.: 152—153 °C. 60 3. példa l,6-Dimetü-8ß-(2-hidroxi-etü)-l 0a-metoxi-ergolin 26,4 g lítiumalumíniumhidridet 500 ml víz-65 mentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, eh-20 25 30 35 40 45 50 55 3
