166849. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(alfa-amino-acilamido)-3-halogén-3-cefém-4-karbonsav származékok előállítására
166849 19 20 majd 100 ml etilacetátba öntjük. A keveréket háromszor extraháljuk 30 ml 5%-os sósav részeivel, és telített nátriumklorid oldattal. A mosott etilacetátos oldatot szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éterrel triturálva 1,2 g 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-klór-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk, amely barna kristályos szilárd anyag, körülbelül 164—166 °C-nál olvad. Analízis a C20H16N3O6S2CI képletre: Számított: C=48,63; H=3,27; N=8,51; Cl=7,18%; Talált: C=48,47; H=3,29; N=8,78; Cl=6,96%. Infravörös spektroszkópia (kloroform): abszorpciós sávok 2,9 ju-nál (amid NH) 5,59 (^-laktam karbonil), 5,75 (észter karbonil) és 5,92 /u-nál (amid karbonil). Ultraibolya abszorpciós spektrum (acetonitril) maximumot mutat /Imax 235 mv it,e = 12,100 és X max 268 mju, e=15,800. A termék tömegspektruma 493 m/e molekulaiont mutat. Magmágneses rezonancia spektroszkópia (CDC13 ) jelek az alábbi x értékeknél: 6,39 (ABq, 2H, C2 —H 2 ), 6,17 (s, 2H, a—CH2 ) 4,99 (d, 1H, C6 —H), 4,64 (s, 2H, észter CH2 ) 4,19 (q, 1H, C 7 —H), 3,45 (d, 1H, C7 —NH), 3,1—1,67 (m, 7H, aromás H) 8. példa 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-klór-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter 439 mg (0,93 mmól) 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter 4,4 ml DMF-ban képzett lehűtött oldatához lassan 85 mg (0,05 ml, 0,63 mmól) foszfortrikloridot adunk. A reakcióelegyet 4 óra hoszszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, ezután a reakcióeleggyel a 6. példában leírt eljárások szerint járunk el, ekkor 374 mg 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-klór-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk. A termék magmágneses rezonancia spektruma igazolta a várt összetételt és megegyezett a 7. példa termékének spektrumával. 9. példa 7-fenoxiacetamido-3-klór-cefem-4-karbonsav A 6. példában leírt klórozási eljárást követve 7-fenoxiacetamido-3-klór-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert készítünk foszfortrikloriddal. A p-nitrobenzilésztercsoportot hidrogénnel és 5%-os Pd/C-nel történő hidrogenolízissel eltávolítjuk, és megkapjuk a 3-klórcefalosporánsav antibiotikum vegyületet. 25 60 10. példa 7-[2-(2-tienü)-acetamido]-3-klór-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter 5 439 mg (0,93 mmól) 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter 4,4 ml DMF-ban képzett, jégfürdőben le^hűtött oldatához cseppenként 118 mg (0,07 ml, 0,93 mmól) oxalilkloridot adunk, A reakcióele-10 gyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vizes 5%-os sósav és etilacetát keverékébe öntjük. Ezután elválasztjuk a szerves réteget és egymás után 5%-os sósavval, vízzel és telített nátriumklorid oldattal mossuk. A 15 mosott fázist szárítjuk és szárazra pároljuk, ekkor megkapjuk az amorf szilárd 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-klór-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert. Éterrel történő triturálás után kristályos terméket kapunk. A hozam 360 g. A 20 termék infravörös és magmágneses rezonancia spektruma igazolja a hiteles vegyületet. 11. példa 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-bróm-3-cefem-4-karbonsav 19 g (40 mmól) 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3--hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilész-30 ter 300 ml száraz DMF-ban készített oldatához 15 g (56 mmól) foszfortribromidot adunk és a reakciókeveréket egy éjszakán át kevertetjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet etilacetát és víz keverékébe öntjük és elválaszt-35 juk a szerves fázist, amelyet vízzel mosunk és magnéziumszulfát felett szárítunk. A vízmentes szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk. A körülbelül 9 g nyers reakcióterméket kromatográfiával tisztítjuk, 500 g szilikagélt és eluensként 40 etilacetát—hexán elegyet (55 : 45) térfogatarány) használva. Az eluátumot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd a terméket dietiléterrel triturálva megkapjuk a kristályos 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-bróm-3-cefem-4-karbonsav-45 -p-nitrobenzilésztert. Ultraibolya spektrum (etanol) vlmax 270 m/j, e=13,300 Amax 243 m// s= 12,700 50 Analízis a C2oHie BrN 3 0 6 S 2 képletre: Számított: C=44,61; H=3,00; N=7,81; Br=14,94%; Talált: 55 C=44,78; H=3,03; N=7,65; Br=14,91%. Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO d6 ) jelek az alábbi T értékeknél: 6,21 (s, 2H, a—CH2 ), 5,98 (ABq, 2H, C 2 —H 2 ), 4,72 (d, 1HC6 —H), 4,51 (s, 2H, észter-CH 2 ), 4,20 (q, 1H, CT —H), 3,04—1,74 (m, 7H;, aromás H), 0,66 (d, 1H, C7 —CH). A fenti 3-bróm észtert a következő módon dezészterezzük. 545 mg (1,0 mmól) észtert szoba-65 hőmérsékleten etanolban hidrogénezünk elő-10
