166849. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(alfa-amino-acilamido)-3-halogén-3-cefém-4-karbonsav származékok előállítására
166849 21 22 redukált 5% palládium/szén katalizátor jelenlétében. A katalizátort szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot dietiléterrel trituráljuk és 180 mg (44%) kristályos 7-[2-(2-tienil)-acetamido] -3-bróm-3--cefem-4-karbonsavat kapunk. Elektrometrikus titrálás (66%-os vizes DMF): pKa 4,4 látszólagos molekulasúly 393. A számított molekulasúly 403. Analízis a Ci3HnBrN2 04S2 képletre: 1/ 2 dietileterát: Számított: C=40,91; H=3,66; N=6,36; Br=18,15%; Talált: C=41,29; H=3,20; N=6,29; Br=18,50%. Magmágneses rezonancia spektrum (CDCI3) jelek az alábbi x értékeknél: 8,8 (t, dietiléter—CH3 ) 6,68—5,86 (m, C 2 —H 2 a—CH2 és dietiléter—CH 2 ), 4,90 (d, 1H, C6 —H), 3,2—2,63 (m, 3H, aromás H), 1,9 (d, 1H, amid NH). 13. példa 12. példa 7-amino-3-klór-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter 500 mg 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-klór-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter 6 ml metilénkloridban képzett oldatához 95 mg száraz piridint és 237 mg foszforpentakloridot adunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat kevertetjük, ezután jeges-vizes fürdőben lehűtjük 5 °C-ra és 0,6 ml izobutilalkoholt adunk hozzá. Folytatva a hűtést és a keverést, kikristályosodik a 7-amino-3-klór-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter hidroklorid. A terméket leszűrjük, hideg metilénkloriddal mossuk és szárítjuk, a kapott anyag 200 mg kristályos termék, olvadáspontja bomlás közben körülbelül 168 °C. Analízis a C14 H 13 C130BS.HC1 képletre: Számított: C=41,39; H=3,20; N=10,34; Cl=17,45%; Talált: C=41,14; H=3,31; N=10,44; Cl=17,29%. Infravörös spektroszkópia: abszorpciós sávok 5,55 (yő-laktám karbonil) és 5,78 fj,-n&\ (észterkarbonil) Ultraibolya (pH 7 puffer) spektrum: abszorpciós maximum: Amax 268 niu e=13,800 Magmágneses rezonancia spektroszkópia (DMSO de ) jelek 7-amino-3-klór-3-cefem-4-karbonsav 750 mg (1,85 mmól) 7-amino-3-klór-3-cefem-4--karbonsav-p-nitrobenzilészter-hidroklorid 20 ml tetrahidrofurán és 40 ml metanol keverékében készült oldatához 750 mg előredukált 5% palládium/szén katalizátor 20 ml etanollal készült szuszpenzióját adjuk és 3,4 atm hidrogénnyomással szobahőmérsékleten 45 percig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és THF-nal, valamint vízzel mossuk. A szűrletet és a katalizátor mosóleveket egyesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot víz—etilacetát keverékben oldjuk és a pH-t 3 értékre állítjuk be. Az oldhatatlan terméket szűrjük és acetonnal trituráljuk. Ezután megszárítjuk és 115 mg 7-amino-3-klór-3--cefem-4-karbonsavat kapunk. Infravörös abszorpciós csúcsok 5,61 (/5-laktám) és 6,2 (karbonsav) pi-nál. Magmágneses rezonancia spektrum (D2 0—NaHCOg): jelek 6,25 (ABq, 2H, C2—H 2 ), 4,88 (d, 1H, C6 —H) és 4,54 r-nál (d, 1H, C7 —H). 30 Ultraibolya (pH 7 puffer) abszorpciós maximum: 10 15 20 25 5,97 r-nál (s, 2H, C2 ^H 2 ), 4,8—4,5 r-nál (m, 4H, C6 —H, C 7 CH2 ), valamint 2,35—1,6 r-nál (q, 4H, aromás H). -H és észter 35 40 45 50 55 60 65 Imax 265 nia, £=7550. 14. példa 7-amino-3-klór-3-cefem-4-karbonsav-difenilmetilészter. 525 mg 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-klór-3-cefem-4-karbonsav-difenilmetilészter 20 ml metilénkloridban készített oldatához 0,1 ml száraz piridint és 237 mg foszforpentakloridot adunk. A keveréket 2 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, majd jegesvizes fürdőben lehűtjük. A hideg reakcióelegyhez 0,6 ml izobutanolt adunk és 30 perc után bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk és az oldatot 5%-os nátriumhidrogénkarbonáttal, majd vízzel mossuk és szárítjuk. Ezt az oldatot aztán szárazra pároljuk, és a maradékot éterrel triturálva 190 mg 7-amino-3-klór-3-cefem-4-karbonsav-difenilmetilésztert kapunk. Infravörös abszorpciós csúcsok 5,7 és 5,9 /í-nál (/?-laktám és észterkarbonil) Magmágneses rezonancia (CDC13 ) jelek az alábbi T értékeknél: 6,35 (ABq, 2H, C2 —H 2 ), 4,78 (2d, 2H, C6 —H és C7 —H), 3,05 (s, 1H, észter CH és 2,65 (s, 10H, aromás H). (18. példa nincs.) 11
