166849. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(alfa-amino-acilamido)-3-halogén-3-cefém-4-karbonsav származékok előállítására

3 molekula 3-helyzetben 3-halogénezett metilcsoporttal szubsztituált, például a 3-brómmetil-3--cefem-4-karbonsavészterek (3647788 és 3668203 sz. Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás). A 3-halogénezett metil-cefalosporinészterek hasznos intermedierek a cefalosporin antibiotikumok gyártásában. A találmány szerinti eljárás halogénezett cefalosporin vegyületei szerkezetileg a cefalosporin-család egyedülálló vegyületei, ahol a halogénatom közvetlenül a szénatomhoz kapcsolódik a dihidrotiazingyűrű 3-helyzetében. Ezzel szemben a cefalosporinok előbb leírt halogénezett származékai a dihidrotiozingyűrű 3-helyzetében levő szénatomhoz kapcsolódó metiléncsoporton viselnek egy halogénatomot. A találmány szerinti eljárás új vegyületei a cefalosporin maghoz kapcsolódó 7-aaminoacilcsoportot tartalmaznak, amely a 3-helyzetben klór- vagy brómatommal szubsztituált. A találmány szerinti eljárás 7-a-aminoacil-3--halogénezett cefalosporin vegyületei I általános képletűek, ahol R fenil-, hidroxifenil-, fenilhalogenid-, metilfenil-, metoxifenil-, 2-tienil-, 3-tienil- vagy 2--furilcsoport lehet; R! jelentése hidrogénatom, benzil-, p-metoxibenzil-, p-nitrobenzil-, difenilmetil-, 2,2,2-triklóretil-, trimetilszilil- vagy terc-butilcsoport; X klór- vagy brómatom; ha Rj jelentése hidrogénatom, a vegyületek gyógyászatilag értékes, nem-mérgező sóit kapjuk. Az előbbi képletben a „hidroxifenil" kifejezés mono- és dihidroxifenilcsoportokat jelent, mint például 4-hidroxifenil-, 3-hidroxifenil-, 2-hidroxifenil-, 3,4-dihidroxifenil — és 2,4 -dihidroxifenilcsoport. A „halogénezett fenil" kifejezés mono- és diszubsztituált halogénezett fenilcsoportokat jelent, ahol a halogén fluor-, klór- és brómatom lehet, így például 4-fluorfenil-, 4-klórfenil-, 3,4-diklórfenil-, 3-klórfenil-, 2-klórfenil-, 3-brómfenil- vagy 4-brómfenilcsoport. A „metilfenil" kifejezés mono- és dimetilezett fenilcsoportokra vonatkozik, mint például az izomer 2-, 3- és 4-metilfenilcsoportok és a dimetilfenilcsoportok, így a 3,4-dimetilfenil- és 2,4 -dimetilfenilcsoport. A „metoxifenil" kifejezés a mono-és dimetoxilezett fenilcsoportokat jelenti, mint 4-metoxifenil-, 3-metoxifenil-, 2-metoxifenil-, 3,4-dimetoxifenil- és 2,6-dimetoxifenilcsoport. Az előbbi általános képletben Rx-gyel jelölt észtercsoportok a cefalosporin kémiában ismert, a cefalosporinmolekula 4-helyzetben levő karboxil-csoportjának védelmére általánosan használt észtercsoportok. A I általános képletű vegyület (Ri=hidrogénatomtól különböző csoport) észtereinek előállításakor ugyanolyan észtercsoportokat alkalmaznak, mint a 4-helyzetben levő karboxilcsoport védőészterek az egyéb ismert cefalosporin vegyületek esetében. A „gyógyászatilag megfelelő, nem-mérgező sók" kifej zés egyaránt vonatkozik a 4-helyzetben levő karbonsav sóira és a 7-glicilamido oldallánc a-aminocsoportjának savaddíciós sóira. 4 A 4-helyzetben levő karbonsav sóit is magukba foglaló gyógyászatilag megfelelő sók a szervetlen lúgokkal készült sókat, a nátrium, kálium és kalciumsókat jelentik, amelyek nátriumhidro-5 karbonáttal, káliumkarbonáttal, kalciumhidroxiddal vagy nátriumhidroxiddal állíthatók elő. Gyógyászatilag megfelelő aminsók például szerves aminokkal állíthatók elő, így diciklohexilaminnal, benzilaminnal, 2-aminoetanollal, dieta-10 nolaminnal vagy diizopropilaminnal. Az ct-aminocsoport savaddíciós sói ásványi savakkal, így sósavval, hidrogénbromiddal készült sókat jelent, valamint szerves szulfonsavakkal készült szulfonátokat és sókat, mint például p-toluol-15 szulfonát. Meg fogjuk látni, hogy amikor Rx

hidrogénatomot jelent, létezhet a vegyületek zwitterionos formája, amely forma intermolekuláris só keletkezésén keresztül jön létre. 20 Az a-aminoacilcsoportban levő aszimmetrikus szénatom jelenlétének köszönhetően az előbbi képletű 3-halogénezett cefalosporinok D-, L-és DL-formákban léteznek. A találmány szerinti eljárásban előnyös a D izomerforma. 25 A fenti I általános képletű a-aminoacil-3--halogénezett-cefadosporinok példái a következő vegyületek: 7-(D-fenilglicilamido)-3-klór-3-cefem-4-karbonsav, 30 7-(D-femlglicilamido)-3-bróm-3-cefem-4-karbonsav, 7-(D-3-hidroxifenilglicilamido)-3-klór-3-cefem-4-karbonsav, 7- [D-2-(2-tienil)-glicilamido] -3-klór-3-cef em-4-karbonsav, 7- [D-2-(2-f uril)-glicilamido] -3-klór-3-cef em-4--karbonsav, 7-(D-4-klorofenilglicilamido)-3-bróm-3-cefem-4-karbonsav, 40 7-(D-3-metilfenilglicilamido)-3-klór-3-cefem-4-karbonsav, 7-(D-2,6-dimetoxifenilglicilamido)-3-klór-3--cefem-4-karbonsav, 7- [D-2-(3-tienil)-glicilamido] -3-klór-3-cef em-4-karbonsav, mint zwitterionos formák és gyógyászatilag megfelelő sók. A I általános képletű vegyületek, ha Rí hidro-50 génatomot jelent, vagy azoknak gyógyászatilag megfelelő nem-mérgező sói értékes antibiotikumok, amelyeket melegvérű emlősök Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusok okozta fertőzései ellen alkalmaznak. Parenterálisan 55 beadva, például szubkután vagy intramuszkulárisan, éppen olyan hatékonyak, mint orálisan beadva. A 7-a-aminoacil 3-halogénezett-cefalosporinok széles spektrumú antibakteriális hatást mutat-60 nak, ahogy a 7-(D-fenilglicilamido)-3-klór-3-cefem-4-karbonsavra vonatkozó in vitro spektrumból látható a következő táblázatokban. Az I. táblázat a standard agarhígításos vizsgálattal kapott minimális gátlókoncentrációkat 65 (MIC) tartalmazza /íg/ml-ben. 2