166847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-hidroxi-7-amino-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
166847 19 23. példa 7-Acetamido-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter 325 ml aceton és 125 ml víz elegyében oldott 10 mM 7-amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter-hidrokloridot jeges vízfürdőben lehűtünk. Keverés közben 30 percig ketén-gázáramot bocsátunk át az oldaton. Ezután a reakcióelegyet az aceton eltávolítása céljából bepároljuk és a vizes maradékhoz etil-acetátot adunk. Az etil-acetát-réteget elválasztjuk és 5%-os sósavoldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A mosott kivonatot megszárítva és vákuumban bepárolva kristályos reakcióterméket kapunk, melyet dietil-éterrel eldörzsölünk és vákuumban megszárítunk. 3,55 g 7--acetamido-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-pnitro-benzilésztert állítunk elő. Olvadáspont 146—152 °C (bomlás). Elemi analízis Ci6Hi5N3 0 7 S-re: C H N elméleti: 48,85%; 3,84%; 10,68%; talált: 48,97%; 3,96%; 10,42%. LR. (CHC1 3): Abszorpciós sávok: 2,9 és 3,0 (amid NH és OH), 5,63 (beta-laktám karbonil) és 5,95 (széles, amid és észter karbonil-hidrogén 3—OH-hoz kötve) ju-nál. N.M.R. (CDCI3): Jelek: 7,90 (s, 3H, 7-acetamido CH3 ), 6,55 (s, 2H, C2H2), 4,92 (d, 1H, Ce H), 4,63 (m, 2H, észter CH2 ), 4,30 (q, 1H, C7 H), 2,81 (d, 1H, amid NH), 2,5—1,8 (m, 4H, aromás H) és 2,8 (s, 1H, C3OH) T-nál. Elektrometrikus titrálás (66% vizes DMF): pKa 5,9. 14. példa 7-Fenil-acetamido-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter A 9. példában leírt ozonozó eljárás szerint 250 ml metilén-kloridban oldott 350 mg 7-fenil-acetamido-3-metilén-cefam-4-karbonsav-p-nitro-benzilésztert —78 °C-ra lehűtünk és ozonozunk. A közbenső ozonidot in situ kén-dioxiddal elbontjuk, a reakcióterméket kinyerjük és etilacetáttal extrahálva kristályos formában állítjuk elő. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 20 Jelek: 6,68 (2d, 2H, C2 H 2 ), 6,37 (s, 2H, oldallánc CH2 ), 5,03 (d, 1H, C6 H), 6,66 (d, 2H, észter CH2 ), 4,40 (q, 1H, CT H), 2,7 (m, 6H, amid NH és aromás H), 2,53—1,70 (q, 4H, aromás H) és szinglett (1H a C3 OH csoportból) T-nál. LR. (nujol): Abszorpciós maximumok: 3,04 (amid), 5,60 és 6,0 (beta-laktám, észter- és amid-karbonil) /t-nál. 25. példa 7-(D-alfa-Fenil-alfa-formil-oxi-acetamido)-3--hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter 120 ml acetonban és 40 ml vízben oldott 1,54 g 7-amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter-hidrokloridhoz hozzáadunk 936 mg nátrium-hidrogén-szulfitot. Keverés közben, cseppenként, szobahőmérsékleten 20 ml vízmentes acetonban oldott 960 mg O-formil-D-mandulasav-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 óráig keverjük, majd az aceton eltávolítása céljából bepároljuk. A kristályos maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük és megszárítjuk. 1 g 7-(D-alfa-fenil-alfa-formil-oxiacetamido)-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitro-benzilésztert kapunk. Elemi analízis C2 oHi 9 N 3 O fl S-re elméleti: talált: LR. (CHCI3): 23x119^3^9^ C 53,80%; 53,51%; H 3,73%; 3,81%; N 8,18%; 8,46%. Karbonil abszorpciós maximumok: 5,55, 5,73, 5,85 és 5,93 /t-nál. N.M.R. (CDCI3): Jelek: 6,61 (s, 2H, C2 H 2 ), 4,95 (d, 1H, C6 H), 4,61 (d, 2H, észter CH2 ), 4,39 (q, 1H, C7 H), 3,70 (s,. 1H, alfa-CH) és 2,80—1,70 (m, UH, amid NH és aromás H) T-nál. Elemi analízis C22H19 N 3 07S-re: elméleti: talált: N.M.R. (CDCI3): C 56,28%; 56,28%; H 4,80%; 4,15%; N 8,95%; 8,74%. 60 65 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás I általános képletű 3-hidroxi-7-amino-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására — mely képletben R hidrogénatom vagy a általános képletű acilcsoport, ahol 10
