166847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-hidroxi-7-amino-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
166847 17 18 elméleti: talált: 50,26%; 51,03%; H 4,75%; 4,62%; N 7,33%; 7,08%; 8,38%; 8,37%. LR. (kloroform): Abszorpciós maximumok: 2,8 (amid NH), 5,6 (beta-laktám-karbonil), 5,85 (széles, amid és észter-karbonil) és 6,6 (amid II) /í-nál. N.M.R. (CDC13 ): Jelek: 6,65 (s, 2H, C2 H 2 ), 6,13 (s, 2H, oldallánc CH2 ), 4,93 (d, 1H, Ce H), 4,32 (q, 1H, C7 H), 3,15—2,38 (m, 6H, aromás és amid H) és 1,60 (széles s, 1H, 3—OH) T-nál. Elektrometrikus titrálás (66% vizes DMF): pKa 5,6. 10. példa 7-Fenoxi-acetamido-3-hidroxi-3-cefem-4--karbonsav-p-metoxi-benzilészter 350 ml etil-acetátban oldott 2,5 g 7-fenoxi-acetamido-3-metilén-cefam-4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert lehűtünk aceton-szárazjég fürdőben. 8 percig ózont vezetünk át a hideg oldaton, majd a feles ózont oxigénáram segítségével hajtjuk ki az elegyből. A közbenső ozonid elbontása céljából 25 g nátrium-biszulfitot adunk keverés közben a reakcióelegyhez körülbelül 0 °C-on. Az oldatot dekantáljuk és egymás után vízzel, 5%-os sósavoldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A mosott elegyet szárítva és bepárolva 7-fenoxi-acetamido-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter reakcióterméket kapunk amorf szilárd alakban. N.M.R. (CDCI3): Jelek: 6,73 (s, 2H, C2 H 2 ), 6,23 (s, 3H, p-metoxi), 5,53 (s, 2H, oldallánc CH2 ), 5,03 (d, 1H, C6 H), 4,87 (s, 2H, észter CH2 ), 4,47 (q, 1H, CT H), 3,40—2,50 (m, 9H, aromás H), 2,33 (d, 1H, amid NH) és 1,53 (széles s, 1H, 3—OH) T-nál. 11. példa 7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter 364 mg (0,5 ml, 3,6 mM) trietil-amint tartalmazó 30 ml acetonban oldott 1,55 g 7-amino-3--hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitro-benzil-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 észter-hidrokloridhoz hozzáadunk 962 mg karbamidot. Szobahőmérsékleten keverve 20 ml acetonban oldott 730 mg (4,4 mM) 2-tiofén-acetil-kloridot adunk cseppenként az elegyhez. 2,5 óra múlva a reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban és az oldatot egymás után vízzel, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 5%-os sósavoldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A mosott oldatot megszárítjuk és vákuumban bepárolva 1,2 g kristályos terméket kapunk. A terméket etil-acetátból átkristályosítva tiszta 7-[2-(2--tienil)-acetamido]-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitro-benzilésztert állítunk elő. LR. (nujol): Abszorpciós maximumok: 3,0 (amid NH), 5,68 (beta-laktám karbonil) és 6,1 (amid és észter-hidrogén 3—OH-hoz kötve) /t-nál. N.M.R. (CDCWDMSO de ): Jelek: 6,54 (2d, 2H, C2 H 2 ), 6,16 (s, 2H, oldallánc CH2 ), 4,90 (d, 1H, C6 H), 4,60 (d, 2H, észter CH2 ), 4,43 (q, 1H, C7 H), 3,1—1,6 (m, 7H, aromás H) és 1,30 (d, 1H, amid NH) T-nál. 12. példa 7-[2~(2-Tienil)-acetamido]-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitro-benzüészter 3,85 g 7-Amino-3-metilén-cefam-4-karbonsav-p-nitro-benzilésztert metanolban ózonnal reagáltatunk az 5. példa leírása szerint. A kapott ozonidot két-dioxiddal elbontva 3-hidroxi-terméket kapunk. A nyers 7-amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-észtert feloldjuk 175 ml tetrahidrofuránban és 50 ml vízben. 2,1 g nátriumbiszulfitot szuszpendálunk az oldatban és cseppenként 200 ml tetrahidrofuránban oldott 4,8 g 2-tiofén-acetil-4doridot adunk a szuszpenzióhoz. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk, a szerves réteget elválasztjuk és 5%os sósavoldattal és vízzel mossuk. A mosott réteget megszárítva és szárazra párolva kristályos reakcióterméket kapunk. A maradékot háromszor eldörzsöljük dietil-éterrel a szennyező 2-tiofén-ecetsav eltávolítása céljából. 2,9 g tisztított kristályos 7- [2-(2-tienil)-acetamido] -3-hidroxi-3--cef em-4-karbonsav-p-nitro-benzilésztert állítunk elő. Elektrometrikus titrálás (66% vizes DMF): pKa 5,9. N.M.R. (CDC13 /D 2 0): Jelek: 6,60 (s, 2H, C2 H 2 ), 6,13 (s, 2H, oldallánc CH2 ), 4,96 (d, 1H, C6 H), 4,62 (d, 2H, észter CH2 ), 4,46 (d, 1H, C7 H) és 3,1—1,7 (m, 7H, aromás H) T-nál. 9
