166847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-hidroxi-7-amino-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
166847 15 16 Karbonil-abszorpció: 5,55 (beta-laktám-karbonil) és 5,02 (észter-karbonil-hidrogén 3—OH-hoz kötve) ju-nál. Elektrometrikus titrálás (66% DMF): pKa 4,0 és 6,3. 6. példa 7-Amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter-hidroklorid 620 ml metanolban oldott 4 g 7-amino-3-metilén-cefam-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter-hidrokloridot lehűtünk szárazjég-aceton fürdőben és ózont buborékoltatunk át a hideg oldaton körülbelül 20 percig. A reakcióelegyet a maradék ózontól nitrogén átbocsátásával tisztítjuk meg és hozzáadunk 10 g nátrium-biszulfitot. A reakcióelegyet jégfürdőben 1 órán át keverjük, ezután az elegy negatív KJ-keményítő próbát ad. Az elegyet vákuumban bepárolva a reakciótermék amorf sárga csapadék alakjában válik ki. Acetonból átkristályosítva 3,4 g 7-amino-3--hidroxi-cefem-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter-hidrokloridot kapunk kristályos aceton-szolvát alakjában. I.R. (nujol): Karbonil-abszorpciós sávok: 5,60 (beta-laktám) és 6,04 (észter-karbonil-hidrogén 3—OH-hoz kötve) ju-nál. N.M.R. (DMSO d6 ): Jelek: 7,92 (s, 3H, 72 mól aceton), 6,22 (2d, 2H, C2 —H 2 ), 5,07 (d, 1H, C6 H), 4,8—4,5 (m, 3H, észter CH2 és C 7 H), 2,4—1,6 (m, 4H, aromás H) T-nál. 7. példa 7-Amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter-hidroklorid Az 5. és 6. példában leírt ozonozó eljárás szerint 3,85 g 7-amino-3-metilén-cefam-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter-hidrokloridot metanolban ozonozunk és a közbenső ozonidot 0 °C-on, 3,5 ml trimetil-foszfittal elbontjuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot feloldjuk 100 ml 0,1 n metilén-kloridos sósavoldatban. Az oldatot bepároljuk és a maradékot acetonból átkristályosítva 2,8 g 7-amino-3-hidroxi-cefem-4--karbonsav-p-nitro-benzilészter-hidrokloridot kapunk. 8. példa 7-Amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitro-benzüészter. Az 5. példa szerint előállított 7-amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 -hidrokloridból 4 mM-t vízben oldunk és az oldathoz etil-acetátot adunk. A sűrű iszap pH-ját 2,2-ről 5-re állítjuk be 1 n nátrium-hidroxid segítségével. Az etil-acetát-réteget elválasztjuk, vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett megszárítjuk. A száraz etil-acetát-réteget szárazra párolva 1,2 g 7-amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitro-benzilésztert kapunk kristályos formában. Elemi analízis QHH! 3 N 3 0 6 S-re: elméleti: talált: I.R. (nujol): C 47,86%; 47,87%; H 3,73%; 4,00%; N 11,96%; 12,11%. Karbonil-abszorpció: 5,65 (széles, beta-laktám és észter) és 6,0 (amid) pi-nál. N.M.R. (DMSO de ): Jelek: 6,62 (2d, 2H, C2 H), 5,31 (d, 1H, C6 H), 4,89 (d, 1H, C7 H), 4,62 (s, 2H, észter CH2 ), 4,30 (széles s, 2H, 7 N—H), 2,5—1,8 (m, 4H, aromás H) és 1,2 (d, 1H, C8 OH) T-nál. 9. példa 7-Fenoxi-acetamido-3-hidroxi-3-cefem-4--karbonsav-metilészter 300 ml metilén-kloridban oldott 1,6 g 7-fenoxi-acetamido-3-metilén-cefam-4-karbonsav-metilésztert aceton-szárazjég fürdőben lehűtünk. 3 percig ózont bocsátunk át a hideg oldaton, miközben a reakcióelegy halvány kék színű lesz. Az ózonfelesleget oxigénárammal kiűzzük az oldatból és hozzáadunk 10 g nátrium-hidrogén-szulfidot. A reakcióelegyet keverjük és 0°C-ra hagyjuk felmelegedni. A folyékony fázist dekantálással eltávolítjuk és egymás után 5%-os sósavoldattal, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd megszárítjuk. Bepárlás után 1,5 g nyers 7-fenoxi-acetamido-3-hidroxi-3--cefem-4-karbonsav-metilésztert kapunk amorf, szilárd alakban. A nyersterméket feloldjuk etil-acetátban és 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A kivonatokhoz etil-acetátot adunk és 1 n sósavoldattal pH 2-ig megsavanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk. A száraz kivonatot szárazra párolva 709 mg reakcióterméket kapunk, melyet a megfelelő 3-hidroxi-3-cefem-szulfoxid túloxidálási termék kisebb menynyisége szennyez. A terméket elválasztjuk a szulfoxidszennyezéstől és preparatív szilikagél rétegkromatográfiával, kloroform/metanol (9 : 1) eluenst használva tiszta terméket kapunk. Elemi analízis Ci6 H ie N 2 0 6 S H 2 0-ra: 8
