166847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-hidroxi-7-amino-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
166847 13 14 raz piridint és 460 mg foszfor-pentakloridot, és az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 0 °C-ra lehűtjük és hozzáadunk 50 ml hideg metanolt. 1 órán át szobahőmérsékleten keverve a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a végső reakcióterméket feloldjuk etil-acetát/víz elegyben. A pH-t 7-re állítjuk be és az etil-acetát-réteget elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. 1 ekvivalens p-toluolszulfonsavat adunk a megszárított oldathoz és hűtés közben 600 mg 7-amino-3-metilén-cefam-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter-p-toluolszulfonát képződik kristályos formában. A terméket 12 ml metanol, 24 ml éter és 15 ml petroléter elegyéből átkristályosítjuk. Elemi analízis C22 H 23 N 3 0 8 S2-re: elméleti: talált: LR. (nujol): Karbonil-abszorpció: 5,65 (beta-laktám) és 5,71 (észter) //-nál. N.M.R. (DMSO d6 ): Jelek: 7,70 (s, 3H, p-metil), 6,39 (s, 2H, C2 —H 2 ), 4,98 (d, 1H, C6 —H), 4,7—4,3 (m, 6H, C4 —H, észter CH 2 ; C3 —CH 2 , C 7 —H), és 2,93—1,68 (m, 8H, aromás H) T-nál. U.V. (pH 6 puffer): Maximumok: 219 m^-nál (e = 19,600) és 268 m^-nál (e = 9,400). 10 15 C H N 50,66%; 4,45%; 8,06%; 20 50,41%; 4,51%; 7,86%. 25 30 35 40 4. példa 7-Amino-3-rnetilén-cejam-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter-p-toluolszulfonát 10 ml metilén-kloridban oldott 937 mg 7-fencxi-acetamido-3-metilén-cefam-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészterhez hozzáadunk 0,18 ml száraz piridint és 460 mg foszfor-pentakloridot. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd lehűtjük 5°C-ra. A hideg elegyhez hozzáadunk 50 ml hideg metanolt és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot feloldjuk etil-acetát/víz elegyben. Az oldat pH-ját 7-re állítjuk be és az etil-acetát-réteget elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Hozzáadunk 1 ekvivalens p-toluolszulfonsavat. Lehűtve 600 mg 7-amino-3-metilén-cef am-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter-p-toluolszulfonát válik ki kristályos formában. Elemi analízis C2 3H 28 N 2 0 6 S 2 -re: C H elméleti: talált: 54,53%; 54,33%; 5,17%: 5,05% N 5,53%; 5,47%. LR. (nujol): Karbonil-abszorpciós sáv: 5,65 (beta-laktám) és 5,78 (észter) /.t-nál. N.M.R. (DMSO d6 ): Jelek: 7,69 (s, 3H, p-metil), 6,41 (s, 2H, C2 —H 2 ), 6,23 (s, 3H, p-metoxi), 5,0 (d, 1H, C6 —H), 4,82 (s, 2H, észter CH2 ), 4,7—4,55 (m, 4H, C4 —H, C 3 —CH 2 és C7 —H), 3,2—2,0 (m, 8H, aromás H) T-nál. 3. példa 7-Amino-3-metilén-cefam-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter-hidroklorid 50 ml metilén-kloridban oldott 4,3 g 7-fenoxi-acetamido-3-metilén-cefam-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészterhez hozzáadunk 880 mg száraz piridint és 2,3 g foszfor-pentakloridot és az elegyet visszafolyatás hőmérsékletén 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután jeges vízfürdőben lehűtjük és hozzáadunk 5 ml izobutanolt. Az elegyet hűtés közben néhány óráig keverjük; eközben az elegyből 2,2 g 7-amino-3-metilén-cefam-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter-hidroklorid válik ki. A terméket leszűrjük, hideg metilén-kloriddal mossuk és vákuumban megszárítjuk. Elemi analízis C16 H 19 N 2 0 4 SCl-re: C H N elméleti: talált: 51,82%; 51,65%; 5,16%; 5,04%; 7,55%; 7,72%, 5. példa 45 7-Amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitro-benzüészter-hidroklorid Az 1. példa szerint előállított 7-amino-3-metilén-cefam-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter-hidroklorid 3,85 g-ját 600 ml metanolban oldva 50 lehűtjük aceton-szárazjég fürdőben. A reakcióelegyen ózont vezetünk át körülbelül 20 percig, miközben a reakcióelegy halvány kék színű lesz. Utána a fölös ózon kihajtása céljából nitrogént engedünk át a reakcióelegyen. Ezután a közben-55 ső ozonid elbontásához addig bocsátunk át kéndioxidot a reakcióelegyen, amíg az negatív KJ-keményítő próbát nem ad. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot feloldjuk 200 ml 0,1 n metilén-klori-60 dos sósavoldatban. Az oldatot szárazra pároljuk és a visszamaradó reakcióterméket acetonban oldjuk. Lehűtve 3,15 g 7-amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter-hidroklorid válik ki kristályos termék formájában. 65 LR. (nujol): 7
