166847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-hidroxi-7-amino-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására

SZABADALMI 166847 MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS A bejelentés napja: 1973. XI. 27. (El—506) Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/24 A bejelentés elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok: 1972. XI. 28. (310 191) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL A közzététel napja: 1975.1. 28. Megjelent: 1976. IX. 30. "•' '"'.'•..•;'•' Feltaláló: CHAUVETTE Robert Raymond, vegyész, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: ELI LILLY AND COMPANY, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 3-hidroxi-7-amino-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására A találmány tárgya eljárás új 3-hidroxi-7-amino-3-cefem-4-karbonsav-származékok (3-hidroxi-cefalosporinok) előállítására, melynél 7-acilamido- vagy 7-amino-3-metilén-cefam-4-karbonsav-észtert ózonnal reagáltatunk és a képződött ozonidot elbontva 7-acil-amido- vagy 7-amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsavésztert kapunk. A 3-hidroxi-3-cefem-vegyületek értékes közbenső termékek 3-alkoxi-3-cefem-4-karbonsavtípusú antibiotikumok előállításánál. A találmány a cefalosporinok osztályába tartozó antibiotikumok, közelebbről meghatározva I általános képletű 3-hidroxi-cefalosporinok előállítására vonatkozik, mely képletben R hidrogénatom vagy valamely karbonsavból levezethető acilcsoport és R2 észterképző csoport. Eddig már számos cefalosporin-osztályba tartozó antibiotikumot leírtak. Ezek az antibiotikumok, melyeknek gyűrűs alapstruktúráját 6-tagú dihidro-tiazin-gyűrűvel egyesült béta-laktámgyűrű képezi, egymástól szerkezetileg és biológiailag sok vonatkozásban különböznek. Szerkezetileg az ismert cefalosporin-antibiotikumok a 7-acil-amido-szubsztituens és a dihidro-tiazingyűrű 3-helyzetű szubsztituensének természetében különböznek. A cefalosporánsavak, például cefalotin, a 3-helyzetben acetoxi-metil-csoportot tartalmaznak, lásd pl. 3 560 489 és 3 218 318 sz. Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírást. A dezacetoxi-cefalosporánsavakat, például cefalexint 3-metilszubsztituens jellemzi. Sok olyan cefalosporint is leírtak, melyek a 3-hely-5 zetben helyettesített metilcsoportot tartalmaznak (3 507 861 sz. Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírás). A dezacetil-cefalosporinoknak 3-hidroxi-metil-szubsztituensük van és 3-alkiltiometil-cefalosporinokat és újabban bizonyos 10 3-metoxi-metil-cefalosporinokat is ismertettek, lásd a 3 459 746, 3 278 531 és 3 665 003 sz. Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírásokat. Olyan 7-acil-amido-3-cefem-4-karbonsavak is 15 ismertek, ahol a dihidro-tiazin-gyűrű a 3-helyzetben csak hidrogénatomot visel. A cefalosporinokat részletesen ismertető irodalom: — Cephalosporins and Penicillins; Chemistry and Biology, Edwin H. Flynn, Academic Press, 1972. 20 A találmány szerinti eljárás vonatkozik olyan cefalosporin-vegyületek előállítására, ahol a 3-helyzetű hidroxil-csoport közvetlenül kapcsolódik a dihidro-tiazin-gyűrűhöz. 7-Acil-amido-, vagy 7-amino-3-metilén-cefam-25 -4-karbonsav-észtereket ózonnal reagáltatva az exometilénrészt magába foglaló közbenső ozonid-vegyületet kapunk. A képződött ozonid elbontása útján 7-acil-amido- vagy 7-amino-3--hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-észtereket állí-30 tunk elő az 1. reakcióvázlat szerint. 166847