166847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-hidroxi-7-amino-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
166847 3 4 A találmány szerinti eljárás egy változatában a 3-exometilénmag ozonolízisével kapott 7-amino-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-észtert ismert módszerek szerint acilezve 7-acil-amido-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-észtert kapunk. A 3-hidroxi-3-cefem-észtert azután például diazo-metánnal vagy diazo-etánnal reagáltatva 3-metoxi- vagy 3-etoxi-3-cefem-4-karbonsav-észtert, vagyis 7-amino-3-alkoxi-3-cefem-4-karbonsav-észtert állítunk elő. A 4-karboxil-csoportot védő észtercsoport eltávolítása után kapott vegyületben 7-helyzetben acilcsoport és 4-helyzetben szabad karboxilcsoport található. Az így kapott cefalosporin-éterek értékes antibiotikumok, melyek Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusok okozta fertőzések leküzdésére használhatók. A találmány szerinti eljárással előállított cefalosporinvegyületeket az I általános képlet szemlélteti, ahol R hidrogénatom vagy a általános képletű acilcsoport, melyben R' jelentése 1—7 szénatomszámú alkil-, 3—7 szénatomszámú alkenil-, ciano-, metil-, halogén-metil-, 4-amino-4-karboxi-butil-, a 4-helyzetben védett amino-4-karboxi-butil-csoport; vagy b általános képletű csoport, ahol R' jelentése 1,4-ciklohexil-dienil-, fenil-, vagy halogénatommal, hidroxil-, nitro-, amino-, ciano-, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-metil-, amino-metil-, védett amino-metil-, karboxil- vagy karboxi-metilcsoporttal helyettesített fenilcsoport; vagy d általános képletű csoport, ahol R" a fentiekben megadott jelentésű, Y oxigén- vagy kénatom-, m 0 vagy 1; vagy c általános képletű csoport, ahol R'" megfelel R" fentebb megadott jelentésének, vagy 2-tienil- vagy 3-tienilcsoport; vagy R" —CH2 — általános képletű heteroalkilmetil-csoport, ahol R" 2-tienil-, 3-tienil-, 2-furil-, 3-furil-, 2-tiazol-, 2-oxazolil-, 5-tetrazolil- vagy 1-tetrazolilcsoportot jelent, és ahol R2 jelentése karbonsavat védő észter képző csoport. A találmány szerinti vegyületek fenti meghatározásában használt kifejezések itt a következőket jelentik: „1—7 szénatomszámú alkilcsoport" alifás szénhidrogénláncokat, mint metil-, etil-, n-propil-, n-butil-, izobutil-, n-hexü- vagy n-heptilcsoportot jelent. „3—7 szénatomszámú alkenilcsoport" alatt telítetlen szénhidrogénláncokat, mint propenil- (allil)-, butenil-, pentenil-, hexenil- vagy heptenilcsoportot értünk. A „halogén-metil-csoport" klór-metil- vagy bróm-metil-csoportot jelent. Ha a fenti meghatározásban R" helyettesített fenilcsoportot jelent, R" mono- vagy diszubsztituált halogén-fenil-csoportot, mint 4-klór-fenil-, 2,6-diklór-fenil-, 2,4-diklór-fenil-, 3,4-diklór-fenil-, 3-klór-fenil-, 3-bróm-fenil-, 4-bróm-fenil-, 3,4-dibróm-fenü-, 4-fluor-fenil- vagy 2-fluor-fenil-csoportot jelenthet; R" jelenthet mono- vagy dihidroxi-fenil-csoportot is, mint 4-hidroxi-fenil-, 3-hidroxi-fenil-, 2,4-dihidroxi-fenil-, csoportot; mono-nitro-fenil-csoportot, mint 3- vagy 4-nitro-f enil-csoportot; mono-amino-f enil-csoportot, mint 4-amino-fenil-, 3-amino-fenil- vagy 2-amino-f enil-csoportot; ciano-f enil-csoportot, például 4-ciano-fenil-csoportot; mono- vagy diszubsztituált kisszénatomszámú alkil-fenil-csoportot, mint 4-metil-fenil-, 2,4-dimetil-fenil-, 2-metil-fenil-, 4-izopropil-fenil-, 4-etil-fenil-, vagy 3-n-propil-f enil-csoportot; mono- vagy diszubsztituált kisszénatomszámú alkil-fenil-étert, például 2,6-dimetoxi-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 3-etoxi-fenil-, 4-izopropil-fenil-, 4-terc-butoxi-fenil-, 3-etoxi-4-metoxi-fenil-csoportot; amino-metil-fenil-csoportot, mint 3- vagy 4-amino-metil-fenil-csoportot; karboxi-fenil-csoportot, mint 3- vagy 4-karboxi-fenil-csoportot; vagy R" karboxi-metil-fenil-csoportot, mint 3-vagy 4-karboxi-metil-fenil-csoportot jelent. R" diszubsztituált fenilcsoportot is jelenthet, melyben a szubsztituensek különbözők lehetnek, például 3-metil-4-hidroxi-fenil-, 3-klór-4-hidroxi-fenil-, 2-metoxi-4-bróm-fenil-, 4-etil-2-hidroxi-fenil-, 3-hidroxi-4-nitro-fenil- vagy 2-hidroxi-4-karboxi-fenil-csoport. A fentiekben használt „védett aminocsoport" meghatározás olyan aminocsoportot jelent, melyet valamely szokásosan használt blokkoló csoport helyettesít, így terc-butil-oxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, p-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, p-nitro-benzil-oxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etil-oxi-karbonil-, l-karbometoxi-2-propenil- vagy trimetil-szilil-csoport. Ha az I általános képletben R' jelentése 4-amino-4-karboxi-butil-csoport, akkor a fenti aminovédő-csoportokon kívül klór-acetil-, propionil- és 2,4-diklór-benzoil-csoport is előnyösen használható ilyen védőcsoportként. A „védett hidroxilcsoport" meghatározás hidroxilcsoporttal reagáló könnyen lehasítható csoportot jelent, például formil-oxi-, klór-acetoxi-, benzhidril-oxi-, tritil-oxi-, p-nitro-benzil-oxivagy trimetil-szilil-csoportot. Jellemző a általános képletű acilcsoportok közé tartozik az acetil-, propionil-, butiril-, hexanoil-, heptanoil-, 2-pentenoil-, akriloil-, 5-amino-adipoil-, klór-acetil- vagy bróm-acetil-csoport. Jellemző b általános képletű acilcsoport például benzoil-, 2,6-dimetoxi-benzoil-, 4-klór-benzoil-, 4-metil-benzoil-, 3,4-diklór-benzoil-, 4-ciano-benzoil-, 3-bróm-benzoil-, 3-amino-benzoilvagy 4-nitro-benzoil-csoport. Ha R' jelentése R"-(Y)m -CH 2 -csoport és m jelentése nulla, akkor jellemző a általános képletű acilcsoport például ciklohexa-l,4-dién-l-acetil-, fenil-acetil-, 4-klór-fenil-acetil-, 3-hidroxi-fenil-acetil-, 4-karboxi-fenil-acetil-, 3-ciano-fenil-acetil-, 4-amino-fenil-acetil-, 4-hidroxi-3-metü-fenil-acetil-, 4-bróm-fenil-acetil-, 4-etoxi-fenil-acetil-, 4-nitro-fenil-acetil- vagy 3,4-dimetoxi-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
